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磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路

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磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞存活、生长、代谢和血糖稳态等多种细胞功能的调控。 PI3K激酶活性升高通常与多种癌症相关。顾名思义，PI3Ks磷酸化磷脂酰肌醇PI（一种膜磷脂）肌醇环的第3位碳原子。PI在细胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少, 但在脑细胞膜中，含量较为丰富，达磷脂总量的10%。

PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌醇环上的第4及第5位点，因而通常在这两个位点之一或两位点发生磷酸化修饰，尤其发生在质膜内侧。通常，PI-4,5-二磷酸（PIP2）在磷脂酶C的作用下，产生二酰甘油（DAG）和肌醇-1,4,5-三磷酸。PI3K转移一个磷酸基团至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。譬如，单磷酸化的PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移（cell trafficking)，而未磷酸化的则不能。PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖（生长）和增强对凋亡的抗性，而其前体分子PI-4-磷酸则不然。PIP2转换为PI-3,4,5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。
 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路

Figure 1. Receptor signaling to PI3K

PI3K的活化
PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85, 参考于第一个被发现的亚型（isotype）,然而目前已知的6种调节亚基，大小从50至110kDa不等。催化亚基有4种，即p110α, β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布各种细胞中。

PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长因子和信号传导复合物，包括成纤维细胞生长因子（FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、人生长因子（HGF）、血管位蛋白I(Ang1)和胰岛素都能启始PI3K的激活过程。这些因子激活受体酪氨酸激酶（RTK），从而引起自磷酸化。受体上磷酸化的残基为异源二聚化的PI3Kp85亚基提供了一个停泊位点（docking site）。然而在某些情况下，受体磷酸化则会介导募集一个接头蛋白（adaptor protein）。比如，当胰岛素激活其受体后，则必须募集一个胰岛素受体底物蛋白（IRS)，来促进PI3K的结合。相似的，当整连蛋白integrin(非RTK)被激活后，粘着斑激酶（FAK) 则作为接头蛋白，将PI3K通过其p85停泊。但在以上各情形下，p85亚基的SH2和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。PI3K募集到活化的受体后，起始多种PI中间体的磷酸化。与癌肿尤其相关的PI3K转化PIP2为PIP3。

PIP3作为锚定物（anchor）和激活物（activator）
许多蛋白含有一个Pleckstrin Homology（PH）结构域，因而可使其与PI-3,4-P2或PI-3,4,5-P3相结合。这种相互作用可以控制蛋白与膜结合的时间与定位，通过这种方式来调节蛋白的活性。蛋白与脂质间的这种相互作用亦可能引起蛋白构像的变化而改变蛋白的功能。PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白AKT和PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)结合, 促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308导致AKT活化。其他PDK1的底物还包括PKC（蛋白激酶C）、S6K(p70S6)和SGK(serum/
glucocorticoid regulated kinases) 。AKT, 亦称为蛋白激酶B(PKB)，是PI3K下游主要的效应物。AKT可分为3种亚型（AKT1、AKT2、AKT3或PKBα, PKBβ,PKBγ），3种亚型的功能各异，但也有重叠。

AKT的作用
活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子，进而调节细胞的功能。譬如，AKT刺激葡萄糖的代谢：AKT激活AS160(AKT底物，160kDa)，进而促进GLUT4转座和肌细胞对葡萄糖的吸收。AKT也磷酸化GSK3β而抑制其活性，从而促进葡萄糖的代谢和调节细胞的周期。AKT磷酸化TSC1/2(tuberous sclerosis complex)，可阻止其对小G蛋白Rheb(Ras homology enriched in brain)的负调控，进而使得Rheb富集以及对纳巴霉素(rapamycin)敏感的mTOR复合体(mTORC1)的活化。这些作用可激活蛋白的翻译，增强细胞的生长。

AKT通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而发挥抗凋亡作用。ATK激活IkB激酶（IKKα）,导致NF-κB的抑制剂IκB的降解, 从而使NF-κB从细胞质中释放出来进行核转位, 激活其靶基因而促进细胞的存活。AKT磷酸化Bcl-2家族成员BAD，使其与14-3-3结合而阻止其与Bcl-XL结合起始凋亡。此外，AKT能抑制蛋白水解酶caspase-9的活性而阻止凋亡级联反应的激活。肿瘤抑制因子p53为一转录因子，调控凋亡、DNA修复和细胞周期的停滞。Akt能通过磷酸化P53结合蛋白MDM2影响P53的活性, 磷酸化的MDM2转位到细胞核与P53结合, 通过增加P53蛋白的降解而影响细胞存活。Forkhead转录因子FOXO1( 或FKHR)调节涉及多种细胞功能基因的表达，包括凋亡、DNA修复和细胞周期的停滞和葡萄糖代谢等，AKT磷酸化FOXO1，抑制其核转位而阻止其转录激活作用。
 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路

Figure 2. Some targets and processes affected by activated AKT
 
PTEN: 一个关键磷酸酶
PTEN (phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10), 在多种肿瘤中发生基因突变或缺失。PTEN是一个PIP3-磷酸酶，与PI3K的功能相反，它可以通过去磷酸化将PIP3转变为PI-4,5-P2。PTEN可减少AKT的活化而阻止所有由AKT调控的下游信号传导事件。通过产生PIP2, PTEN的功能远不止仅仅阻止AKT的作用。PIP2作为磷脂酶Cβ(PLCβ)的底物，产生DAG和IP3作为第二信使，升高胞内钙离子的水平并激活蛋白激酶C(PKC）。与膜结合的PIP2也能介导（增加）多种离子通道的活性，包括钙离子、钾离子和钠离子通道。PIP也参与到膜泡的形成以及细胞骨架与膜的相互作用过程中。PIP2还影响多种参与脂代谢的酶活性，包括磷脂酶D和神经酰胺-1-磷酸。通过从PIP产生PIP2, PTEN广泛的影响着细胞的多种功能途径。PTEN在减弱PIP3信号传导而增加PIP2水平的过程中，发挥着重要的作用。
 

Figure 3. Dephosphorylation of PIP3 by PTEN

参考文献

● Assinder, S.J., Dong, Q., Kovacevic, Z., and Richardson, D.R. Biochem. J. 417, 411-421 (2009).
● Yuan, T.L. and Cantley, L.C. Oncogene 27, 5497-5510 (2008).
● Wang, X. and Jiang, X. Oncogene 27, 5454-5463 (2008).
● Endersby, R. and Baker, S.J. Oncogene 27, 5416-5430 (2008).
● Carracedo, A. and Pandolfi, P.P. Oncogene 27, 5527-5541 (2008).

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PIK-Ⅲ

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PIK-Ⅲ

货号：
IP2950

品牌：
Jinpan

PIK-Ⅲ

暂无详情
产品简介
别名 4′-(环丙基甲基)-N2-4-吡啶基[4,5′-联嘧啶]-2,2′-二胺
CAS 1383716-40-2
分子式 C17H17N7
分子量 319.36
储存条件 -20℃
纯度 ≥98%
单位 瓶
SMILES NC1=NC=C(C2=CC=NC(NC3=CC=NC=C3)=N2)C(CC4CC4)=N1
靶点 PI3K
规格 5mg 10mg
是新型，有效和选择性的VPS34抑制剂

IC-87114

发表于由

IC-87114

货号：
II0740

品牌：
Jinpan

IC-87114

暂无详情
产品简介
别名 2-[(6-Amino-9H-purin-9-yl)methyl]-5-methyl-3-(2-methylphenyl)-4(3H)-quinazolinone
英文名称 IC-87114
CAS 371242-69-2
分子式 C22H19N7O
分子量 397.43
纯度 ≥98%
单位 瓶
生物活性 IC-87114 是一种有效的选择性 PI3Kδ 抑制剂，IC50 为 0.5 μM。[1-3]
IC50 PI3Kδ:0.5 μM ; PI3Kγ:29 μM ; PI3Kβ:75 μM ; [1-3]
In Vitro IC-87114（IC87114），原始抑制剂的类似物，并测试相对于其他I类PI3K的PI3Kδ选择性。 IC87114对PI3Kδ抑制的IC50为0.5μM，而PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kγ的IC50值分别> 100,75和29μM。因此，相对于PI3Kγ，IC87114对PI3Kδ的选择性高58倍，相对于PI3Kα和PI3Kβ，选择性超过100倍。 IC87114在至少0.3-10μM的浓度范围内选择性地拮抗PI3Kδ[1]。 IC-87114（10μM）也用于选择性抑制PI3Kδ催化活性以解决该问题。 IC87114（10μM）在处理1小时后有效灭活巨噬细胞中的Akt（n = 6;与对照相比P <0.001）。 IC-87114（IC87114）的作用是下一次检测到的AP-1 DNA结合活性。电泳迁移率变动分析表明，用TNF-α（10 ng / mL; P <0.001）和TNF-α（20 ng / mL; P <0.001）处理后，AP-1的DNA结合活性显著增加。 。 IC87114在处理1小时后单独诱导AP-1 DNA结合活性。此外，IC87114（10μM）和TNF-α（0-20 ng / mL）共刺激后的AP-1 DNA结合活性强于仅用TNF-α治疗（0-20 ng / mL; n = 5） ; P <0.01）。 IC87114（10μM）也可有效抑制巨噬细胞中p110δ催化活性（Akt磷酸化），有或无TNF-α处理24小时（n = 6; P <0.001）[2]。
In Vivo 用PD 89059（10mg/kg），IC-87114（0.3mg/kg）和BAY 11-7085（10mg/kg）治疗显著（P 0.05）。值得注意的是，观察到的PD 89059，IC-87114和BAY 11-7085引起的组织病理学气道重塑的减少与AG 1478和SU6656所见的减少相比效果较差[3]。
SMILES O=C1N(C(CN2C3=C(C(N)=NC=N3)N=C2)=NC4=CC=CC(C)=C14)C5=C(C)C=CC=C5
靶点 PI3K
动物实验 小鼠[3] BALB/c小鼠在第0天腹膜内注射10μg卵白蛋白（OVA）在0.2ml alu-Gel-S中免疫一次。十天后，小鼠鼻内（in）用OVA（30μg）攻击在50μLPBS）或PBS中，每天一次，连续四天。为了研究ERK1/2，PI3Kδ和NF-κB是否是EGFR反式激活下游的信号传导效应子，建立了六个治疗组（AF，每组10-30只动物）。 A组和B组中的小鼠鼻内用0.2mL药物载体预处理。 C，D和E组分别以相同体积的三种不同药物（分别为PD 98059，IC-87114和BAY 11-7085）以10 mg/kg，10 mg/kg和0.3 mg/kg进行预处理。 F用地塞米松（1mg/kg），每次用OVA攻击前1小时。这些剂量选自以前的研究，它们被证明是有效的。
细胞实验 来自两种类型小鼠的鼠巨噬细胞细胞系RAW264.7和腹膜巨噬细胞维持在含有10％胎牛血清（FCS）的Dulbecco改良的Eagle培养基（DMEM）中。将培养物保持在37℃，在95％O 2加5％CO 2气氛的潮湿培养箱中。用不同浓度的TNF-α处理细胞并使用IC-87114（IC87114）在早期时间点（30分钟）TNF-α刺激前抑制PtdIns（3,4,5）P3依赖的Akt磷酸化[2] 。
数据来源文献 [1]. Sadhu C, et al. Essential role of phosphoinositide 3-kinase delta in neutrophil directional movement. J Immunol. 2003 Mar 1;170(5):2647-54.
[2]. Zheng L, et al. Inactivation of PI3Kδ induces vascular injury and promotes aneurysm development by upregulating the AP-1/MMP-12 pathway in macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Feb;35(2):368-77.
[3]. El-Hashim AZ, et al. Src-dependent EGFR transactivation regulates lung inflammation via downstream signaling involving ERK1/2, PI3Kδ/Akt and NFκB induction in a murine asthma model. Sci Rep. 2017 Aug 30;7(1):9919.
规格 5mg 10mg 50mg 100mg

IC-87114 是一种有效的选择性 PI3Kδ 抑制剂。

PIK-90

发表于由

PIK-90

货号：
IP1420

品牌：
Jinpan

PIK-90

暂无详情
产品简介
别名 阿那曲唑
英文名称 PIK-90
CAS 677338-12-4
分子式 C18H17N5O3
分子量 351.36
纯度 ≥98%
单位 瓶
生物活性 PIK-90 是一种 PI3K 和 DNA-PK 抑制剂，抑制 p110α, p110γ，和 DNA-PK，IC50 分别为 11, 18 和 13 nM。[1-3]
IC50 p110α:11 nM ; PI3KC2α:47 nM ; DNA-PK:13 nM ; ATM:610 nM ; mTORC1:1.05 μM ; ATR:15 μM [1-3]
In Vitro 为了确定PIK-90对慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞活力的影响，将来自不同患者的CLL细胞与各种浓度的PIK-90（1μM和10μM）一起孵育24,48和72小时。 PIK-90在两种浓度和不同时间点均显示出强烈的凋亡诱导作用。使用10μM的浓度，PIK-90在24小时时将CLL细胞的活力降低至51.1％±6.6％，而1μMPIK-90将活力降低至77.8％±6.4％[2]。
In Vivo 为了测试Roscovitine和PIK-90在体内的功效，将GBM43细胞皮下植入裸鼠中。将具有确定肿瘤的小鼠随机分成四个治疗组：载体（PBS：H 2 O），Roscovitine，PIK-90或PIK-90加Roscovitine。治疗12天后，Roscovitine和PIK-90均显示出明显的单药效力，用Roscovitine和PIK-90联合治疗的小鼠的肿瘤大小显著小于载体或单一疗法治疗的对照。 Roscovitine在阻断增殖（Ki-67水平）方面不如PIK-90有效，而联合治疗显示出基本上相加的抗增殖作用[3]。
SMILES O=C(NC1=NC2=C(C3=NCCN13)C=CC(OC)=C2OC)C4=CC=CN=C4
靶点 PI3K
动物实验 小鼠[3]人类原代GBM43细胞（106）在4至6周龄雌性BALB/c nu/nu小鼠的左前肢的尾部皮下注射。建立肿瘤（50-100 mm3）后，将小鼠随机分配到每日ip处理40 mg/kg PIK-90（DMSO：H2O），50 mg/kg Roscovitine（DMSO：PBS），40 mg/kg PIK- 90加50mg/kg Roscovitine和DMSO：H2O：PBS（对照）。用卡尺以3维间隔测量肿瘤直径，并计算体积。
细胞实验 为了确定CLL B细胞的活力，在指定的时间点从24孔板的孔中除去200μL细胞，并在含有40nM的荧光激活细胞分选缓冲液（RPMI + 0.5％BSA）中孵育15分钟。 3,3′-二己氧基羰花青菁碘化物（DiOC6）和10μg/ mL碘化丙锭（PI）。在30分钟内，然后通过流式细胞术分析细胞。活细胞显示高DiOC6和低PI荧光，而凋亡细胞显示低DiOC6和PI荧光;坏死细胞的特征是低DiOC6和高PI荧光。正常PBMC也在相同条件下培养，有或没有各种PI3K抑制剂（例如，PIK-90,1μM和10μM），氟达拉滨，有或没有基质细胞支持，并且它们的生存力也通过染色确定与DiOC6和PI [2]。
数据来源文献 [1]. Knight ZA, et al. A pharmacological map of the PI3-K family defines a role for p110alpha in insulin signaling. Cell. 2006 May 19;125(4):733-47.
[2]. Niedermeier M, et al. Isoform-selective phosphoinositide 3′-kinase inhibitors inhibit CXCR4 signaling and overcome stromal cell-mediated drug resistance in chronic lymphocytic leukemia: a novel therapeutic approach. Blood. 2009 May 28;113(22):5549-57.
[3]. Cheng CK, et al. Dual blockade of lipid and cyclin-dependent kinases induces synthetic lethality in malignant glioma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jul 31;109(31):12722-7.
规格 5mg 10mg 50mg

PIK-90 是一种 PI3K 和 DNA-PK 抑制剂。

非美诺司他

发表于由

非美诺司他

货号：
IF1050

品牌：
Jinpan

非美诺司他

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产品简介
别名 CUDC-907
英文名称 Fimepinostat
CAS 1339928-25-4
分子式 C23H24N8O4S
分子量 508.55
储存条件 -20度
纯度 ≥98%
单位 瓶
生物活性 Fimepinostat有效抑制 I 型 PI3K 及 I 和 II 型 HDAC 酶，作用于 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ 和 HDAC1/HDAC2/HDAC3/HDAC10 ，IC50 分别为 19/54/39 nM 和 1.7/5.0/1.8/2.8 nM[1]。
In Vitro Fimepinostat是HDAC I类和II类酶的有效泛抑制剂，并且观察到它对I类HDAC的效力类似于panobinostat并且大于vorinostat的效力。 Fimepinostat也是I类PI3K激酶的有效抑制剂，PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kδ的IC50分别为19,54和39 nM。 Fimepinostat在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系H460中显著诱导p21蛋白。 Fimepinostat导致RPMI-8226多发性骨髓瘤细胞中p-STAT3（Y-705）和p-SRC的减少，并降低H1975 NSCLC细胞和BT-中MET和EGFR以及HER2和HER3的磷酸化和总蛋白水平。分别为474个乳腺癌细胞。 Fimepinostat以剂量依赖性方式诱导HCT-116结肠癌细胞中的胱天蛋白酶-3和-7活化。 Fimepinostat有效抑制源自血液和实体肿瘤的癌细胞的生长。 Fimepinostat有效抑制表达突变型或野生型PI3K的细胞增殖[1]。
In Vivo Fimepinostat的口服给药以剂量依赖性方式抑制Daudi癌细胞异种移植物的生长。在该模型中观察到100mg/kg的肿瘤停滞，没有明显的毒性。重要的是，在同一模型中，Fimepinostat比GDC-0941，伏立诺他或其最大耐受剂量（MTD）给予的这两种化合物的组合具有更好的功效。此外，Fimepinostat在SU-DHL4弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的异种移植肿瘤模型中静脉内（50mg/kg）或口服（100mg/kg）后导致肿瘤消退或停滞，并导致KRAS中的肿瘤停滞 – 突变型A549 NSCLC细胞异种移植物[1]。
激酶实验 使用Color-de-Lys测定系统测量I类和II类HDAC的活性。使用ADP-Glo发光激酶测定法测量PI3K的活性。重组PI3K蛋白，N末端GST标记的重组全长人p110和未标记的重组全长人p85的复合物，在杆状病毒感染的Sf9细胞表达系统中共表达[1]。
SMILES O=C(C1=CN=C(N(CC2=CC3=NC(C4=CC=C(OC)N=C4)=NC(N5CCOCC5)=C3S2)C)N=C1)NO
靶点 HDAC1��HDAC3��HDAC10��HDAC2��HDAC11;PI3K
动物实验 小鼠[1]从Charles River Laboratories获得的6至8周龄雌性无胸腺（裸nu/nu CD-1）或严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠皮下注射3至20×106个细胞的中等悬浮液在右后牙区域100至200μL。如所示，通过口服或通过尾静脉注射施用不同剂量的Fimepinostat，标准抗癌剂或媒介物。
细胞实验 将人癌细胞系以每孔5,000至10,000的密度接种在具有推荐培养基的96孔平底板中。然后将细胞与各种浓度的化合物（例如Fimepinostat）在补充有0.5％（v/v）FBS的培养基中孵育72小时。使用Perkin-Elmer ATPlite试剂盒[1]通过测定细胞ATP含量来评估生长抑制。
数据来源文献 [1]. Qian C, et al. Cancer network disruption by a single molecule inhibitor targeting both histone deacetylase activity and phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Clin Cancer Res. 2012 Aug 1;18(15):4104-13.
规格 5mg 10mg
CUDC-907是一种PI3K和HDAC双重抑制剂。

2-吗啉代-8-苯基色酮

发表于由

2-吗啉代-8-苯基色酮

货号：
IL0270

品牌：
Jinpan

2-吗啉代-8-苯基色酮

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产品简介
MDL MFCD00270881
EC EINECS 1312995-182-4
别名 2-吗啉代-8-苯基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃
CAS 154447-36-6
分子式 C19H17NO3
分子量 307.34
纯度 HPLC≥98%
单位 瓶
生物活性 LY294002 是一种广谱 PI3K 抑制剂，抑制 PI3Kα, PI3Kδ 和 PI3Kβ的 IC50 分别为 0.5, 0.57, 0.97 μM。 它也可抑制 CK2的活性，IC50 为 98 nM。[1-5]
IC50 p110α:0.5 μM ; p110δ:0.57 μM ; p110β:0.97 μM [1-5]
In Vitro LY294002是CK2的有效抑制剂，IC50为98 nM。 LY294002还能够降低丝氨酸/苏氨酸激酶GSK3α和β的两种同种型的激酶活性[2]。LY294002（5μM）完全抑制HepG2细胞中PKB的磷酸化。 LY294002（5μM）也显示阻断胰岛素诱导的CHO-IR细胞中PKB Ser473的磷酸化[1]。 当CNE-2Z细胞系在含有LY294002（0μM，10μM，25μM，50μM和75μM）的培养基中培养24小时和48小时时，细胞增殖以剂量依赖性方式显著降低[3] 。
In Vivo 与对照组相比，用LY294002（ip，50mg/kg，75mg/kg）治疗显著降低了平均NPC肿瘤负荷。用10mg/kg或25mg/kg LY294002治疗在降低肿瘤负荷方面不太有效。用LY294002治疗的平均NPC肿瘤负荷以剂量依赖性方式显著降低，而对照组和治疗组之间的平均体重没有明显差异（LY294002,10mg/kg，25mg/kg，50mg/kg和75）。毫克/公斤）[3]。
激酶实验 PI828和LY294002的PI3K抑制在放射测定法中使用具有1μMATP的纯化的重组酶（IA类和IB类）测定。激酶反应在室温（24℃）下进行1小时，并通过加入PBS终止。随后使用S形剂量 – 响应曲线拟合（可变斜率）确定IC 50值。通过激酶选择性筛选确定CK2和GSK3β（糖原合成酶激酶3β）抑制。在10μMATP中对抗Upstate激酶组测试抑制剂（10μM; PI828和LY294002）[2]。
SMILES O=C1C=C(OC2=C1C=CC=C2C3=CC=CC=C3)N4CCOCC4
靶点 PI3K
动物实验 小鼠[3]无胸腺裸鼠在6-8周时使用。将小鼠随机分成5个免费分成组（n = 4只小鼠）。将小鼠置于相同的环境中，控制温度，湿度和12小时光照/黑暗循环。将小鼠皮下接种CNE-2Z细胞（在200μLRPMI-1640中1×10 6个细胞/小鼠）到侧腹。肿瘤摄取率为100％。 1周后，对不同剂量的LY294002（10mg/kg，25mg/kg，50mg/kg和75mg/kg，每周两次（n = 4只小鼠））的异种移植小鼠进行腹膜内注射，每组监测处理过的小鼠的任何体征。每周测量两次体重和肿瘤大小。用卡尺测量肿瘤大小，计算肿瘤体积（体积=长轴×短轴2）。治疗结束时，将所有小鼠安乐死。将一部分肿瘤组织固定在福尔马林中并包埋在石蜡中，另一部分在-70℃下保存。通过腹腔注射戊巴比妥麻醉大鼠[4]体重220-240g的雄性Sprague-Dawley大鼠钠（50mg/kg）。将动物分成3组：NMDA +载体（DMSO）（n = 46），NMDA + LY294002（50nmol）（n = 25）和NMDA +渥曼青霉素（50nmol）（ n = 23）。将LY294002或渥曼青霉素与200 nmol NMDA混合，总体积为5μL，注射到一只眼睛的玻璃体腔内。相同体积的DMSO是注射液。进入对侧眼的玻璃体腔，用作对照。使用32号针在显微镜下进行注射，所述针连接到微量注射器。将针插入角膜缘后约1mm处。在注射后第2天和第7天评估视网膜中神经元和血管的损伤。还研究了单独使用LY294002或Wortmannin的玻璃体内治疗对视网膜神经元和血管的影响。
细胞实验 将人鼻咽癌细胞系CNE-2Z以5000个细胞/孔接种到96孔板中。接种细胞后24小时，除去培养基并在溶解于DMSO或DMSO中的LY294002（0μM，10μM，25μM，50μM和75μM）存在下更换另外24小时和48小时。 H。为了避免DMSO对细胞生长的任何非特异性毒性作用，在所有实验中DMSO浓度维持在0.5％。向每个孔中加入MTT染料（5mg/mL）。通过加入DMSO终止反应，并在多孔板读数器上在490nm处测量光密度。减去不存在细胞时培养基的背景吸光度。所有样品一式三份进行测定，并计算每个实验的平均值。结果表示为对照的百分比，其被认为是100％[3]。
数据来源文献 [1]. Chaussade C, et al. Evidence for functional redundancy of class IA PI3K isoforms in insulin signalling. Biochem J. 2007 Jun 15;404(3):449-58.
[2]. Gharbi SI, et al. Exploring the specificity of the PI3K family inhibitor LY294002. Biochem J. 2007 May 15;404(1):15-21.
[3]. Jiang H, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor(LY294002) induces apoptosis of human nasopharyngeal carcinoma invitro and in vivo. J Exp Clin Cancer Res. 2010 Apr 22;29:34.
[4]. Ueda K, et al. Differential effects of LY294002 and wortmannin on neurons and vascular endothelial cells in the rat retina. Pharmacol Rep. 2013;65(4):854-62.
[5]. Wang X, et al. Remote Ischemic Postconditioning Protects against Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury by Inhibition of the RAGE-HMGB1 Pathway. Biomed Res Int. 2018 Jan 23;2018:4565630.
规格 5mg 10 mM * 1 mL in DMSO 10mg

LY294002 是一种广谱 PI3K 抑制剂，也可抑制 CK2的活性。LY294002 也是一种竞争性 DNA-PK 抑制剂。

Apitolisib

发表于由

Apitolisib

货号：
IA3380

品牌：
Jinpan

Apitolisib

暂无详情
产品简介
有效期 2年
描述 是一种有效的 PI3K 和 mTOR (TORC1/2) 激酶抑制剂，抑制 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ 的活性。
别名 GDC-0980;RG-7422
英文名称 Apitolisib
CAS 1032754-93-0
分子式 C23H30N8O3S
分子量 498.60
储存条件 -20℃
纯度 ≥98%
外观（性状） White to off-white Solid
单位 瓶
生物活性 Apitolisib (GDC-0980) 是一种口服有效的 PI3K 和 mTOR (TORC1/2) 激酶抑制剂，抑制 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ 的活性，IC50 值为 5 nM/27 nM/7 nM/14 nM。 抑制mTOR，Ki?为 17 nM。[1-2]
In Vitro Apitolisib（GDC-0980）对密切相关的PIKK家族激酶的其他几个成员具有显著的选择性：C2alpha IC50 = 1300 nM; C2beta IC50 = 7 94 nM; VPS34 IC50 = 2000 nM; PI4Kα>10μM; PI4Kbeta>10μM; DNA-PK Kiapp分别为623 nM [1]。最近的一项研究表明Apitolisib（GDC-0980）通过抑制细胞周期运动和诱导细胞凋亡来降低癌细胞活力，其中前列腺具有最大效力（IC50 <200 nM 50％），<500 nM 100％），乳腺癌（IC50 <200） nM 37％，<500 nM 78％）和NSCLC系（IC50 <200 nM 29％，<500 nM 88％）和较低的胰腺效力（IC50 <200 nM 13％，<500 nM 67％）和黑素瘤细胞系（IC50 <200 nM 0％，<500 nM 33％）[2]。
In Vivo Apitolisib（GDC-0980）（1mg / kg，po）证明在小鼠异种移植物中具有显著功效，并且目前正处于癌症的I期临床试验中。清除率和PPB较低，Apitolisib（GDC-0980）显示剂量成比例暴露，从PEG中剂量为5 mg / kg，MCT中悬浮剂量为50 mg / kg，这一发现部分归因于该化合物的良好溶解性[1]。 Apitolisib（GDC-0980）（5mg / kg，口服）在20个异种移植物模型中的15个中导致大于50％的TGI。对Apitolisib（GDC-0980）治疗的肿瘤反应的差异与pAkt / tAkt的敲低持续时间相关[2]。
激酶实验 将10厘米见方的培养皿接种2百万个细胞，体积为10毫升，然后在37℃，5％CO 2下培养过夜（约16小时）。在指定的时间内用指定浓度的GDC-0941，Apitolisib（GDC-0980）或mTOR1 / 2抑制剂处理细胞。处理后，用冷PBS洗涤细胞，并在1X细胞提取缓冲液，1mM PMSF中裂解，并且磷酸酶抑制剂鸡尾酒1和2都是需要的。
SMILES C[C@@H](C(N1CCN(CC1)CC2=C(C3=NC(C4=CN=C(N=C4)N)=NC(N5CCOCC5)=C3S2)C)=O)O
靶点 PI3K，mTOR
动物实验 将人前列腺癌PC3细胞重悬于Hank’s平衡盐溶液中，并将3×106个细胞皮下植入无胸腺nu / nu（裸）小鼠的右后侧。监测肿瘤直至它们在开始给药之前达到150-200mm 3的平均肿瘤体积。将重悬浮于Hank’s缓冲盐溶液和基质胶基底膜基质的1：1混合物中的MCF7.1细胞5×106皮下植入无胸腺nu / nu（裸）小鼠的右后腹侧。在细胞接种之前，将17β-雌二醇（0.36mg /沉淀，60天释放，编号SE-121）植入每只裸鼠的背肩胛骨区域。在植入细胞后，监测肿瘤直至它们在开始给药之前达到250-350mm 3的平均肿瘤体积。将化合物2溶于含有0.2％吐温-80（MCT）的0.5％甲基纤维素中。
细胞实验 将3/84个孔板接种2,000个细胞/孔，体积为54μL/孔，然后在37℃，5％CO 2下孵育过夜（约16小时）。将化合物在二甲基亚砜中稀释以产生所需的储备浓度，然后以每孔6μL的体积加入。所有治疗均一式四份进行测试。孵育4天后，估计活细胞的相对数量。
数据来源文献 [1]. Sutherlin DP, et al. Discovery of a potent, selective, and orally available class I phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase inhibitor (GDC-0980) for the treatment of cancer. J Med Chem, 2011, 54(21), 7579-7587.
[2]. Wallin JJ, et al. GDC-0980 is a novel class I PI3K/mTOR kinase inhibitor with robust activity in cancer models driven by the PI3K pathway. Mol Cancer Ther, 2011, 10(12), 2426-2436
规格 5mg

ZSTK474

发表于由

ZSTK474

货号：
IZ0100

品牌：
Jinpan

ZSTK474

暂无详情
产品简介
别名 ZSTK-474
英文名称 ZSTK474
CAS 475110-96-4
分子式 C19H21F2N7O2
分子量 417.41
纯度 Purity≥98%
单位 瓶
生物活性 ZSTK474 是一种 ATP 竞争性的泛 I 类 PI3K 抑制剂，抑制 P13Kα，PI3Kβ，PI3Kδ 和 PI3Kγ，IC50 分别为 16 nM，44 nM，4.6 nM 和 49 nM。[1-3]
In Vitro Lineweaver-Burk图分析显示ZSTK474以ATP竞争性方式抑制所有四种PI3K同种型。对于四种PI3K同种型确定的Ki值显示ZSTK474最有效地抑制PI3Kδ同种型，Ki为1.8nM，而其他同种型被抑制，Ki值高4-10倍。因此，ZSTK474应被视为泛PI3K抑制剂。我们还确定了用ZSTK474和LY294002抑制四种PI3K同种型的IC50值。 ZSTK474的IC50值（分别为16,44,4.6和49 nM，分别为PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ和PI3Kγ）与Ki值一致（PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ和PI3Kα为6.7,10.4,1.8和11.7 nM）。分别为PI3Kγ），它进一步支持了ZSTK474最有效地抑制PI3Kδ的观点。即使浓度为100μM，ZSTK474也会相当弱地抑制mTOR活性[1]。
In Vivo 在经受MCAO的小鼠中，以50,100,200和300mg/kg的剂量测试用ZSTK474处理。由于200mg/kg剂量产生显著改善并且没有明显的毒性作用（P <0.01），因此在本研究的其余实验期间，小鼠在每天200mg/kg /天的剂量下用ZSTK474治疗三次MCAO后日。 。在患有MCAO的小鼠中检查神经功能，然后再灌注24,48和72小时。在ZSTK474组中，除角点试验外，神经功能评分明显优于对照组[2]。
激酶实验 每个动力学反应的线性相定义为各自的酶量（分别为PI3Kα，PI3β，PI3δ和PI3γ分别为0.05,0.1,0.12和1μg/ mL）和反应时间（20分钟）。在增加浓度的ZSTK474存在下，在各种浓度的ATP（5,10,25,50,100μM）下测定PI3K活性。通过绘制1/v（v的倒数，其中v是通过从负酶对照的HTRF信号中减去激酶测试样品的HTRF信号获得）与1/[ATP]的关系来绘制Lineweaver-Burk图（ ATP浓度的倒数）。对于负酶对照，在不存在激酶的情况下将PIP2与ATP一起温育。为了确定每种PI3K同种型的ZSTK474的Ki值（抑制常数），相应的Lineweaver-Burk图的斜率相对于ZSTK474浓度重新绘制。使用GraphPad Prism 4 [1]通过分析计算Ki值。
SMILES FC(C1=NC2=C(N1C3=NC(N4CCOCC4)=NC(N5CCOCC5)=N3)C=CC=C2)F
靶点 PI3K
动物实验 小鼠[2]小鼠随机分配接受不同剂量的ZSTK474（50,100,200和300 mg/kg）以确定最佳剂量;在我们的实验中，最佳剂量为200 mg/kg。然后将小鼠随机分配到三组中的一组：假手术组（磷酸盐缓冲盐水，PBS）;对照组（MCAO + PBS）; ZSTK474治疗组（MCAO + ZSTK474）。在ZSTK474治疗组中，给予小鼠200mg/kg ZSTK474的最佳剂量。在假手术组和对照组中，给予小鼠等量的PBS。所有小鼠每天通过口服管饲法接受相同剂量，从局灶性缺血发作后6小时开始并持续两天，即总共3天。
数据来源文献 [1]. Kong D, et al. ZSTK474 is an ATP-competitive inhibitor of class I phosphatidylinositol 3 kinase isoforms. Cancer Sci, 2007, 98(10), 1638-1642.
[2]. Wang P, et al. Class I PI3K inhibitor ZSTK474 mediates a shift in microglial/macrophage phenotype and inhibits inflammatory response in mice with cerebral ischemia/reperfusion injury. J Neuroinflammation. 2016 Aug 22;13(1):192.
[3]. Liu F, et al. Prolonged inhibition of class I PI3K promotes liver cancer stem cell expansion by augmenting SGK3/GSK-3β/β-catenin signalling. J Exp Clin Cancer Res. 2018 Jun 25;37(1):122.
规格 10mg 50mg 100mg

ZSTK474 是一种 ATP 竞争性的泛 I 类 PI3K 抑制剂。

AZD-8835

发表于由

AZD-8835

货号：
IA3710

品牌：
Jinpan

AZD-8835

暂无详情
产品简介
有效期 2年
描述 是一种有效的选择性 PI3Kα 和 PI3Kδ 抑制剂。
MDL MFCD28902194
EC EINECS 829-551-2
别名 1-Propanone, 1-[4-[5-[5-amino-6-[5-(1,1-dimethylethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-pyrazinyl]-1- ethyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-1-piperidinyl]-3-hydroxy
CAS 1620576-64-8
分子式 C22H31N9O3
分子量 469.54
储存条件 -20℃
纯度 ≥98%
外观（性状） White to off-white Solid
单位 瓶
生物活性 AZD8835是一种新型的PI3Kα和PI3Kδ混合型抑制剂，IC50分别为6.2 nM和5.7 nM。对PI3Kβ和PI3Kγ同样具有选择性，IC50分别为431 nM和90 nM。[2]
In Vitro AZD8835是PI3Kα（野生型，E545K和H104R突变体）和PI3Kδ的有效抑制剂。在对PI3Kα抑制敏感的细胞和对PI3Kδ抑制敏感的细胞中，它还是p-Akt的有效抑制剂（在带有PIK3CA突变的人原发性乳腺浸润性导管癌BT474细胞中IC50为0.057 μM，在JeKo-1 B细胞系中IC50为0.049 μM），但对那些对PI3Kβ和PI3Kγ抑制敏感的细胞效果甚微[2]。
In Vivo 当持续给药时。AZD8835在相应的具有移植乳腺肿瘤的小鼠模型中具有抗肿瘤效果，口服给药时，具有高代谢稳定性和合适的物理性质[1-2]。
SMILES O=C(N1CCC(C2=NN(CC)C(C3=NC(C4=NN=C(C(C)(C)C)O4)=C(N)N=C3)=N2)CC1)CCO
靶点 PI3K
细胞实验 Animal Models: CD1小鼠; Dosages: 0.1 mL/10 g小鼠; Administration: 口服[1]
数据来源文献 [1] Hudson K, et al. Mol Cancer Ther. 2016, 15(5):877-89.
[2] Bernard Barlaam, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Lette
规格 5mg

PIK-293

发表于由

PIK-293CAS号： 900185-01-5分子式： C22H19N7O分子量： 397.43描述纯度储存/保存方法别名可溶性/溶解性

产品描述
描述

PIK-293是 一种PI3K抑制剂，最有效作用于PI3Kδ，IC50为0.24 μM，作用于PI3Kα/β/γ效果分别低500，100和50倍。PIK-293是一种IC87114的吡唑嘧啶模拟物，通过用等量的吡唑嘧啶取代IC87114中的腺嘌呤来合成。
纯度
>98%
储存/保存方法
Store at -20℃ for one year（Powder）；Store at 2-4℃ for two weeks；Store at -20℃ for six months after dissolution.
基本信息
别名
PIK 293
可溶性/溶解性
DMSO ：80 mg/mL (201.29 mM)

分子结构图

PIK-293