Pictilisib/GDC-0941；4-羟基-2,6-二甲基苯甲腈
| EC | EINECS 1312995-182-4 |
| 别名 | 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶;Pictilisib;GDC-0941 |
| 英文名称 | Pictilisib/GDC-0941 |
| CAS | 957054-30-7 |
| 分子式 | C23H27N7O3S2 |
| 分子量 | 513.64 |
| 纯度 | HPLC≥98% |
| 单位 | 瓶 |
| 生物活性 | GDC-0941 是有效的 PI3Kα/δ 抑制剂, IC50为 3 nM; 对110β (11倍) 和 p110γ (25倍) 具有适度的选择性[1-7]。 |
| IC50 | p110α:3 nM (IC50)
p110α-H1047R:3 nM (IC50) p110α-E545K:3 nM (IC50) p110δ:3 nM (IC50) p110β:33 nM (IC50) p110γ:75 nM (IC50) mTOR:0.58 μM (Ki) DNA-PK:1.23 μM (IC50) [1-7] |
| In Vitro | 与单药治疗相比, GDC-0941和多西紫杉醇在乳腺癌细胞系中将肿瘤细胞存活率降低80％或更多。 GDC-0941在Hs578T1.2 (PI3Kα野生型) , MCF7-neo / HER2 (PI3Kα-突变体) 和MX-1 (PTEN-无效) 肿瘤模型中抑制Akt磷酸化和Akt信号传导的下游靶标, 如pPRAS40和pS6。 。 GDC-0941减少了多西紫杉醇诱导的细胞凋亡前细胞凋亡的时间[1]。 GDC-0941在两种吉非替尼抗性非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系A549和H460中显示出高效的抗肿瘤活性。 GDC-0941与U0126组合在诱导细胞生长抑制, G0-G1停滞和细胞凋亡方面非常有效。具有PIK3CA活化突变的H460细胞对GDC-0941比对野生型PIK3CA的A549细胞相对更敏感[3]。 GDC-0941降低了两种细胞系中的PI3K途径活性, 如pAK降低所示。在所有细胞中缺氧/缺氧暴露后, GDC-0941显着降低培养基中检测到的分泌型VEGF [4]。 |
| In Vivo | GDC-0941 (150mg / kg, po) 导致MCF7-neo / HER2-携带动物模型中的肿瘤停滞。 GDC-0941和多西紫杉醇在治疗期间导致肿瘤消退, 导致抗肿瘤反应增强[1]。 GDC-0941处理的小鼠中的肿瘤显示出明显的非线性收缩, 并且当GDC-0941治疗停止时, 测试群组小鼠中的肿瘤再次生长[2]。 GDC-0941 (25或50 mg / kg) 可降低eGFP-FTC133荷瘤小鼠的肿瘤生长和PI3K及HIF-1通路活性[4]。 |
| SMILES | CS(N1CCN(CC2=CC3=C(C(N4CCOCC4)=NC(C5=CC=CC6=C5C=NN6)=N3)S2)CC1)(=O)=O |
| 靶点 | PI3K |
| 动物实验 | 用MCF7-neo / HER2或MX-1乳腺癌细胞皮下接种雌性nu / nu小鼠。当肿瘤达到200至250mm 3的平均体积时, 动物大小匹配并分成由每组10只动物组成的组。多西紫杉醇在3％EtOH, 97％盐水中配制, 每周一次静脉内给药。用MCT (0.5％甲基纤维素, 0.2％吐温-80) 配制的GDC-0941口服和每日给药。 MAXF1162是HER2 + / ER + / PR +患者衍生的乳腺癌肿瘤异种移植模型, 其通过将肿瘤从患者皮下直接植入NMRI nu / nu小鼠而建立。计算肿瘤体积。在研究过程中每周两次记录肿瘤大小。 |
| 细胞实验 | 将细胞在EC50浓度的GDC-0941, 多西紫杉醇或两者处理4或24小时, 并在1×细胞提取缓冲液中裂解, 所述细胞提取缓冲液补充有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂鸡尾酒1和2.蛋白质浓度使用Pierce BCA蛋白质测定法测定工具包。对于免疫印迹, 通过NuPAGE Bis-Tris 10％梯度凝胶电泳分离等量的蛋白质, 使用Criterion系统转移到聚偏二氟乙烯膜上, 并用单特异性一抗探测。使用LI-COR成像系统用IRDye 680或IRDye 800红外二抗检测特异性抗原 – 抗体相互作用。 |
| 数据来源文献 | [1]. Wallin JJ, et al. GDC-0941, a novel class I selective PI3K inhibitor, enhances the efficacy of docetaxel in human breast cancer models by increasing cell death in vitro and in vivo.Clin Cancer Res. 2012 Jul 15; 18 (14) :3901-11. Epub 2012 May 14.
[2]. Wullschleger S, et al. Quantitative MRI establishes the efficacy of PI3K inhibitor (GDC-0941) multi-treatments in PTEN-deficient mice lymphoma.Anticancer Res. 2012 Feb; 32 (2) :415-20. [3]. Zou ZQ, et al. The novel dual PI3K/mTOR inhibitor GDC-0941 synergizes with the MEK inhibitor U0126 in non-small cell lung cancer cells.Mol Med Report. 2012 Feb; 5 (2) :503-8. [4]. Burrows N, et al. GDC-0941 inhibits metastatic characteristics of thyroid carcinomas by targeting both the phosphoinositide-3 kinase (PI3K) and hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) pathways.J Clin Endocrinol Metab. 2011 Dec; 96 (12) :E1934-43. Epub 2011 Oct [5]. Folkes AJ, et al. The identification of 2- (1H-indazol-4-yl) -6- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl) -4-morpholin-4-yl-thieno[3, 2-d]pyrimidine (GDC-0941) as a potent, selective, orally bioavailable inhibitor of class I PI3 kinase for the treatment of cancer . J Med Chem. 2008 Sep 25; 51 (18) :5522-32. [6]. Ni J, et al. Functional characterization of an isoform-selective inhibitor of PI3K-p110β as a potential anticancer agent. Cancer Discov. 2012 May; 2 (5) :425-33. [7]. Cheng H, et al. A genetic mouse model of invasive endometrial cancer driven by concurrent loss of Pten and Lkb1 Is highly responsive to mTOR inhibition. Cancer Res. 2014 Jan 1; 74 (1) :15-23. |
| 备注 | 以上数据均来自公开文献, Jinpan暂未进行独立验证, 仅供参考。 These protocols are for reference only. Jinpan does not independently validate these methods. |
| 规格 | 10mg 50mg 100mg |