Neflamapimod/VX-745
货号：
IN0860
品牌：
Jinpan
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产品简介
| MDL | MFCD09834070 |
| 别名 | 5-(2;6-二氯苯基)-2-((2;4-二氟苯基)硫基)-6H-嘧啶并[1;6-B]哒嗪-6-酮;VX745;VX745; |
| 英文名称 | Neflamapimod/VX-745 |
| CAS | 209410-46-8 |
| 分子式 | C19H9Cl2F2N3OS |
| 分子量 | 436.26 |
| 纯度 | ≥98% |
| 单位 | 瓶 |
| 生物活性 | Neflamapimod (VX-745) 是有效的，有选择性的 p38α 抑制剂，具有抗炎活性[1-4]。 |
| In Vitro | Neflamapimod显示出有希望的选择性特征，p38α对p38β的选择性为20倍（Ki = 220 nM）。Neflamapimod（VX-745）显示PBMC IL-1β和TNFαIC50值分别为45和51nM。 Neflamapimod在全血中也有效，阻断IL-1β和TNFα释放，IC50值分别为150和180nM[1]。 DMSO/DMEM中的Neflamapimod（VX-745）溶液抑制IL-6的产生，IC50为15±9 nM [2]。 Neflamapimod（VX-745;0.06μM-20μM）抑制BMSC中的IL-6和VEGF分泌。 Neflamapimod可以抑制BM微环境中细胞因子（TNF-α，IL-6，VEGF）诱导的旁分泌MM细胞生长，存活和耐药性。 Neflamapimod以剂量依赖的方式诱导MM.1S，RPMI8226和U266细胞系的适度生长抑制，抑制浓度为50μM（IC50）为10μM[4]。 Neflamapimod（VX-745; 5.0nM）显示出对密切相关的激酶（包括ERK1，JNK1-3和MK2）的有效活性和1000倍选择性。 Neflamapimod（10 nM-50μM）越来越多地抑制了茴香霉素诱导的p38α活性[3]。 |
| In Vivo | Neflamapimod（VX-745; 2.5,5和10 mg/kg）可使小鼠的炎症评分分别提高27％，31％和44％[1]。 Neflamapimod（VX-745; 1.06 mg/kg）显著降低炎症评分，对照组为2.07±0.29，为1.42±0.06 [2]。 |
| 激酶实验 | Neflamapimod抑制p38α和p38β。通过分光光度耦合酶测定法获得抑制这两种p38同源物的IC 50。将固定浓度的酶（15nM的p38α或p38β）与各种浓度的Neflamapimod在DMSO中孵育10分钟。在30℃，0.1M HEPES缓冲液（pH 7.5）中，含有10％甘油，10mM MgCl 2,2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，200μMNADH，150μg/ mL丙酮酸激酶，50μg/ mL乳酸脱氢酶和200μMEGF受体肽。对于p38α和p38β测定，分别用100μM和70μMATP启动反应。监测340nm处吸光度的降低以遵循反应速率。从速率数据评估IC 50作为抑制剂浓度的函数。 |
| SMILES | O=C1N=CN(C(C=C2)=C1C3=C(Cl)C=CC=C3Cl)N=C2SC4=CC=C(F)C=C4F |
| 靶点 | p38 MAPK |
| 动物实验 | II型胶原诱导的关节炎在雄性DBA/1小鼠中建立，具有微小的修饰。 10周龄雄性DBA/1小鼠在3周间隔内通过两次皮内注射免疫，使用100μL由1：1（v/v）鸡II型胶原混合物（200μg在10 mM乙酸中）组成的乳液酸）和完全弗氏佐剂。在加强免疫后，将小鼠不处理2-3周，并且在它们在前爪中表现出局灶性腕骨（腕关节）肿胀（2级关节炎严重程度评分）后随机分成5个治疗组。五个处理组是：1：水控制，10 mL/kg，po，bid，（n = 14）; 2：100％丙二醇（PG）载体对照，10mL/kg，po，bid，（n = 8）; 3：PG中的Neflamapimod，10mg/kg，po，bid，（n = 7）; 4：PG中的Neflamapimod，5mg/kg，po，bid，（n = 10）;和5：PG中的Neflamapimod，2.5mg/kg，po，bid，（n = 11）。使用1级至5级评分系统每隔一天对关节炎症状进行评分。爪子炎症开始于手腕上的红斑（1级），进展到手腕局部肿胀（2级），完成手腕肿胀（3级），完成手腕和手掌肿胀（4级），最后完成手腕，手掌和手指的肿胀（5级）。来自两个前爪得分的得分总和用于绘制疾病进展曲线。在第20天处死小鼠并取出爪子，在矢状切片，用苏木精和曙红染色，并评分炎症。组织学上，腕关节炎症开始于滑膜浸润到关节间隙（1级），进展为关节软骨侵蚀（2级），关节软骨和骨侵蚀（3级），最后导致软骨和骨侵蚀伴随血管formation形成（4级）。 |
| 细胞实验 | 对于这些实验，将细胞以60,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。每种条件一式三份或更多次测试。第二天，将所有颗粒悬浮液，活性物质或对照溶液新鲜制备，分配并在37℃下温育24小时。然后，小心地丢弃上清液。为了进行MTT测试，向每个孔中加入50μL0.1％MTT溶液3小时。然后将每个孔与200μL二甲基亚砜一起温育1小时。在595nm处测量吸光度。报告的结果表示为平均值±SD。 |
| 数据来源文献 | [1]. Duffy JP, et al. The Discovery of VX-745: A Novel and Selective p38α Kinase Inhibitor. ACS Med Chem Lett. 2011 Jul 28;2(10):758-63. [2]. Pradal J, et al. Intra-articular bioactivity of a p38 MAPK inhibitor and development of an extended-release system. Eur J Pharm Biopharm. 2015 Jun;93:110-7. [3]. Bagley MC, et al. Rapid synthesis of VX-745: p38 MAP kinase inhibition in Werner syndrome cells. Bioorg Med Chem Lett. 2007 Sep 15;17(18):5107-10. Epub 2007 Jul 13. [4]. Hideshima T, et al. Targeting p38 MAPK inhibits multiple myeloma cell growth in the bone marrow milieu. Blood, 2003, 101(2), 703-705. |
| 规格 | 10mg 50mg |
Neflamapimod是有效的，有选择性的 p38α 抑制剂，具有抗炎活性。