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Aliertib/MLN 8237

发表于由

Aliertib/MLN 8237

货号：
IA1740

品牌：
Jinpan

Aliertib/MLN 8237

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产品简介
MDL MFCD16621243
EC EINECS 1592732-453-0
别名 4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸;MLN8237
英文名称 Aliertib/MLN 8237
CAS 1028486-01-2
分子式 C27H20ClFN4O4
分子量 518.92
纯度 ≥98%
单位 瓶
生物活性 Alisertib 是选择性的 Aurora A 抑制剂，IC50为1.2 nM[1-4]。
IC50 Aurora A:1.2 nM [1-4]
In Vitro Alisertib引导MM细胞有丝分裂纺锤体异常，有丝分裂积累，以及通过细胞凋亡和衰老抑制细胞增殖。 Alisertib上调p53和肿瘤抑制基因p21和p27 [1]。 MLN8054/Alisertib对T217D/W277E Aurora A/TPX2复合物的活性降低可能反映了辅因子与Aurora A结合诱导的ATP亲和力增加[2]。 Alisertib抑制细胞增殖，在不同的tumer细胞系中IC50值范围为15至469 nM [3]。
In Vivo Alisertib（20,30 mg/kg，po）在实体肿瘤异种移植模型中引起肿瘤生长抑制和淋巴瘤体内模型的消退，并降低HCT-116异种移植肿瘤中的FLT摄取[3]。Alisertib（30 mg/kg，po）显著降低肿瘤负荷并增加人类MM的异种移植物 – 鼠模型的总体存活率[1]。
激酶实验 为了测量Aurora A活性，使用组蛋白H3作为底物，在适当的抑制剂（MLN8054，Alisertib）存在下测定25ng（12.5mM终浓度）或250ng（125nM终浓度）纯化的细菌表达的Aurora A.在100μM[γ-32P] ATP存在下，在30℃下20分钟。对于Aurora A/TPX2测定，包括50ng TPX2 [1-43]肽，其代表超过Aurora A的2倍摩尔过量。在随后添加抑制剂和ATP之前，Aurora A/TPX2复合物在激酶反应中进行。
SMILES O=C(C1=CC=C(C=C1OC)NC2=NC=C3CN=C(C4=CC(Cl)=CC=C4C3=N2)C5=C(C=CC=C5F)OC)O
靶点 Aurora Kinase
动物实验 照射小鼠（200cGy），然后在右胁腹皮下接种5×106MM1.S细胞。当肿瘤生长可测量时（注射后2周），将小鼠分成4组（每组10只小鼠）口服载体（100μL10％2-羟丙基-β-环糊精/ 1％碳酸氢钠）或Alisertib（7.5）最终制剂中的mg/kg，15mg/kg和30mg/kg，在10％2-羟丙基-β-环糊精/ 1％碳酸氢钠中）连续21天。 Alisertib在大多数小鼠品系中的最大耐受剂量（连续给药21天）约为20mg/kg，每天两次（40mg/kg每天）。每隔一天通过游标卡尺测量肿瘤体积，并使用以下公式计算：长度×宽度2×0.5。在治疗结束时，最后一次治疗后2小时或肿瘤达到2 cm3时处死小鼠;立即从小鼠收集肿瘤，并通过TdT介导的dUTP缺口末端标记（TUNEL）测定评估诱导细胞凋亡和细胞死亡。
细胞实验 将MM细胞系与DMSO或Alisertib（0.125-0.5μM）一起与常规抗MM剂美法仑（2.5-5μM），多柔比星（50-100nM）或地塞米松（50-100nM）一起温育;并用新型抗MM剂硼替佐米（2.5-5nM）或来那度胺（0.5-1μM）72小时。通过MTT测定法测量细胞活力。组合指数（CI）通过使用CalcuSyn软件2.0版的等效线图分析确定（CI 1，没有显著的组合效应）。
数据来源文献 [1]. Güllü G, et al. A novel Aurora-A kinase inhibitor MLN8237 induces cytotoxicity and cell-cycle arrest in multiple myeloma Blood June 24, 2010 vol. 115 no. 25 5202-5213
[2]. Sloane DA, et al. Drug-Resistant Aurora A Mutants for Cellular Target Validation of the Small Molecule Kinase Inhibitors MLN8054 and MLN8237 ACS Chem. Biol., 2010, 5 (6), pp 563-576
[3]. Manfredi MG, et al. Characterization of Alisertib (MLN8237), an investigational small-molecule inhibitor of aurora A kinase using novel in vivo pharmacodynamic assays.Clin Cancer Res. 2011 Dec 15;17(24):7614-7624.
[4]. Yayi Feng, et al. Targeting aurora a kinase (AURKA) and P21-activated kinase 1 (PAK1) in hormone receptor-positive breast cancer. College of Medicine. Drexel University. November 2016.
规格 5mg 10mg

是选择性的 Aurora A 抑制剂。

MLN 8054

发表于由

MLN 8054

货号：
IM1110

品牌：
Jinpan

MLN 8054

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产品简介
EC EINECS 1592732-453-0
别名 瓦他拉尼二盐酸盐
英文名称 MLN 8054
CAS 869363-13-3
分子式 C25H15ClF2N4O2
分子量 476.86
纯度 ≥98%
单位 瓶
生物活性 MLN8054是高效，选择性，有口服活性的Aurora A 抑制剂，IC50 值为4 nM[1-2]。
IC50 Aurora A:4 nM [1-2]
In Vitro MLN8054是一种ATP竞争性，可逆的重组Aurora A激酶抑制剂。与家族成员Aurora B相比，MLN8054对Aurora A的选择性提高了40倍.MLN8054在培养的人肿瘤细胞中选择性抑制Aurora A超过Aurora B. MLN8054处理导致G2/M积累和纺锤体缺陷并抑制多种培养的人肿瘤细胞系中的增殖。 MLN8054有效抑制来自不同组织来源的细胞生长，IC50值范围为0.11至1.43μM[1]。用MLN8054处理培养的人肿瘤细胞显示出与衰老相关的许多形态和生化变化[2]。
In Vivo 在携带HCT-116肿瘤的小鼠中，MLN8054处理剂量依赖性地抑制肿瘤生长。 MLN8054通常耐受性良好。 MLN8054还抑制裸鼠中PC-3肿瘤异种移植物的生长。 MLN8054治疗可抑制Aurora A，有丝分裂细胞的积累和体内细胞凋亡[1]。当以30mg/kg给药时，MLN8054选择性地抑制Aurora A激酶活性。在HCT116肿瘤组织中的这种剂量下，已经显示MLN8054抑制Aurora A自身磷酸化，并诱导Aurora B底物pHisH3的增加[2]。
SMILES O=C(C1=CC=C(NC2=NC3=C(CN=C(C4=C3C=CC(Cl)=C4)C5=C(F)C=CC=C5F)C=N2)C=C1)O
靶点 Aurora Kinase
动物实验 小鼠：携带HCT-116肿瘤的裸鼠每天口服一次，连续21天，用载体对照或剂量为3,10或30mg/kg的MLN8054。通过使用游标卡尺测量肿瘤体积并计算[1]。
细胞实验 将MLN8054以2倍连续稀释液添加至人肿瘤细胞中，以达到10至0.04mM的终浓度。将每种稀释液中的MLN8054一式三份加入，每次重复在另一个平板上。用DMSO处理的细胞（每个板n = 6个孔; 0.2％终浓度）用作未处理的对照。将细胞用MLN8054在37℃下在潮湿的细胞培养室中处理96小时。通过使用Cell Proliferation ELISA，BrdU比色试剂盒[1]测量每种细胞系中的细胞活力。
数据来源文献 [1]. Manfredi MG, et al. Antitumor activity of MLN8054, an orally active small-molecule inhibitor of Aurora A kinase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Mar 6;104(10):4106-11.
[2]. Huck JJ, et al. MLN8054, an inhibitor of Aurora A kinase, induces senescence in human tumor cells both in vitro and in vivo. Mol Cancer Res. 2010 Mar;8(3):373-84.
规格 2mg 5mg

MLN8054是高效，选择性Aurora A抑制剂。

MLN-2480

发表于由

MLN-2480

货号：
IM2650

品牌：
Jinpan

MLN-2480

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产品简介
有效期 2年
别名 TAK-580
英文名称 MLN-2480
CAS 1096708-71-2
分子式 C17H12Cl2F3N7O2S
分子量 506.29
储存条件 2-8℃
纯度 ≥98%
外观（性状） Solid
单位 瓶
SMILES NC1=NC=NC(C(N[C@@H](C2=NC=C(C(NC3=NC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C3)=O)S2)C)=O)=C1Cl
靶点 Raf
规格 2mg 5mg
是一种有效和选择性的Pan-Raf激酶抑制剂。Raf激酶（A-Raf，B-Raf和C-Raf）是促细胞分裂剂激活的蛋白激酶（MAPK）途径中细胞增殖和存活的关键调节剂。MAPK途径在人类癌症中经常被失调，通常是通过激活Ras或Raf突变来实现的。

MLN 4924

发表于由

MLN 4924

货号：
IM1030

品牌：
Jinpan

MLN 4924

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产品简介
含量 Purity≥98%
MDL MFCD00006838
别名 Pevonedistat
CAS 905579-51-3
分子式 C21H25N5O4S
分子量 443.52
纯度 ≥98%
单位 支
生物活性 MLN4924 是一种有效，选择性的NEDD8 活化酶 (NAE) 抑制剂，IC50 为 4.7 nM[1]。
IC50 4.7 nM (NAE)[1]
In Vitro 在纯化的酶和细胞测定中，与紧密相关的遍在蛋白激活酶（UAE，也称为UBA1）和SUMO激活酶（SAE; SAE1和UBA2亚基的异二聚体）相比，MLN4924选择性地抑制NAE活性。 MLN4924对多种人类肿瘤来源的细胞系具有强烈的细胞毒活性[1]。
In Vivo MLN4924（sc，10 mg/kg，30 mg/kg或60 mg/kg）抑制NEDD8通路，导致携带HCT-116异种移植物的小鼠DNA损伤[1] .Pevonedistat（sc，120 mg/kg）和TNF -α（10μg/ kg）协同引起SD大鼠肝损伤[2]。
SMILES O=S(OC[C@@H]1C[C@@H](N2C3=NC=NC(N[C@H]4CCC5=C4C=CC=C5)=C3C=C2)C[C@@H]1O)(N)=O
靶点 NAE
动物实验 小鼠[1]给予300-500mm 3的HCT-116肿瘤的小鼠单次MLN4924剂量（10,30或60mg/kg），并在随后的24小时内在不同时间点切除肿瘤。使用Alexa680标记的抗-IgG作为二抗，通过定量免疫印迹分析估计NEDD8- cullin和NRF2的相对水平。使用Kruskal-Wallis检验确定NEDD8- cullin抑制组之间的统计学差异。为了分析肿瘤切片中CDT1和磷酸化CHK1（Ser317）水平，用相关抗体染色福尔马林固定，石蜡包埋的肿瘤切片，用HRP标记的二抗扩增并用ChromoMap DAB试剂盒检测。载玻片用苏木精复染。使用Eclipse E800显微镜和Retiga EXi彩色数码相机捕获图像并使用Metamorph软件处理。 CDT1和磷酸化CHK1水平表示为DAB信号区域的函数。大鼠[2]使用10周龄雄性Sprague-Dawley大鼠。在两项研究中，每组共8只动物给予载体，TNF-α，MLN4924或MLN4924 + TNF-α。首先静脉内给予动物载体（1×PBS）或10μg/ kg TNF-α。 1小时后，将它们皮下施用载体（20％磺基丁基醚β-环糊精在50mM柠檬酸盐缓冲液，pH3.3中）或120mg/kg MLN4924。预定的安乐死发生在给药后24小时。当动物表现出垂死的条件时，进行非计划的安乐死。在尸体剖检时收集血清，并由Idexx Laboratories分析肝损伤的血清化学标记物。此外，将每组5只动物的肝脏取出，分成两部分，在-80℃冷冻后进行蛋白质分析或固定在10％中性缓冲福尔马林中，石蜡包埋，切片4-6μm，安装在载玻片上，用苏木精和曙红染色，并用Olympus BX51光学显微镜进行组织病理学评估。根据用于对大鼠肝脏内的病变进行分类的标准化命名法记录显微镜检查结果。
细胞实验 将生长在6孔细胞培养皿中的HCT-116细胞用0.1％DMSO（对照）或0.3μMMLN4924处理24小时。制备全细胞提取物并通过免疫印迹分析。为了分析E2-UBL硫酯水平，通过非还原性SDS-PAGE分离裂解物，并用针对Ubc12，Ubc9和Ubc10的多克隆抗体进行免疫印迹。对于其他蛋白质的分析，通过还原SDS-PAGE分离裂解物并用如下一抗探测：针对CDT1，p27，孪蛋白，遍在蛋白，securin/PTTG和p53的小鼠单克隆抗体或针对NRF2，Cyclin B1和GADD34的兔多克隆抗体[1]。
数据来源文献 [1]. Soucy TA, et al. An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer. Nature. 2009 Apr 9;458(7239):732-6.
[2]. F S Wolenski, et al. The NAE inhibitor pevonedistat (MLN4924) synergizes with TNF-α to activate apoptosis. Cell Death Discovery 1, Article number: 15034 (2015)
规格 5mg

MLN4924 是一种有效，选择性的NEDD8 活化酶 (NAE) 抑制剂。

MLN2238(Ixazomib)

发表于由

MLN2238(Ixazomib)CAS号： 1072833-77-2分子式： C14H19BCl2N2O4分子量： 361.0 描述纯度储存/保存方法别名外观可溶性/溶解性靶点In vitro(体外研究)In vivo(体内研究)

产品描述
描述

MLN2238 inhibits the chymotrypsin-like proteolytic (β5) site of the 20S proteasome with IC50 and Ki of 3.4 nM and 0.93 nM in cell-free assays, respectively, also inhibits the caspase-like (β1) and trypsin-like (β2) proteolytic sites, with IC50 of 31 and 3500 nM. Phase 3.
纯度
≥98%
储存/保存方法
Store at -20℃ for one year（Powder）；Store at 2-4℃ for two weeks；Store at -20℃ for six months after dissolution.
基本信息
别名
Ixazomib；MLN 2238；MLN-2238
外观
白色至类白色粉末
可溶性/溶解性
DMSO : 67 mg/mL (185.6 mM)

Ethanol : 9 mg/mL (24.92 mM)

生物活性
靶点
20S proteasome
In vitro(体外研究)
At higher concentrations, MLN2238 also inhibits the caspase-like (β1) and trypsin-like (β2) proteolytic sites with IC50 of 31nM and 3.5uM, respectively. MLN2238 inhibits Calu-6 cell with IC50 of 9.7 nM. MLN2238 is a selective, potent, and reversible inhibitor of the proteasome in tumor cells. MLN2238 shows time-dependent reversible proteasome inhibition. Both MLN2238 and Bortezomib shows time-dependent reversible proteasome inhibition; however, the proteasome dissociation half-life for MLN2238 is determined to be ∼6-fold faster than that of Bortezomib (18 and 110 minutes, respectively). MLN2238 dissociates more rapidly from the proteasome than Bortezomib, consistent with faster recovery of proteasome activity observed in the Proteasome-Glo assay. MLN2238 has a greater overall tumor pharmacodynamic effect than Bortezomib as assessed by 20S inhibition. MLN2238 is the biologically active form of MLN9708.
In vivo(体内研究)
MLN2238 induces a greater pharmacodynamic response than Bortezomib in xenograft tumors. MLN2238 shows greater maximum and sustained tumor proteasome inhibition compared with Bortezomib in xenograft models. These results confirm that the improved tumor exposure seen with MLN2238 translates into an improved tumor pharmacodynamic response both at the level of and downstream from the proteasome. MLN2238 shows antitumor activity in the CWR22 xenograft model. MLN2238 shows greater tumor pharmacodynamic responses in WSU-DLCL2 xenografts compared with Bortezomib. Similarly, Bortezomib treatment only led to a minor increase in GADD34 levels in WSU-DLCL2 xenograft tumors, whereas MLN2238 strongly induces its expression. MLN2238 has an improved pharmacodynamic profile and antitumor activity compared with Bortezomib in both OCI-Ly10 and PHTX22L models.

分子结构图

MLN2238(Ixazomib)

MLN8237

发表于由

MLN8237CAS号： 1028486-01-2分子式： C27H20ClFN4O4分子量： 518.9描述纯度储存/保存方法别名可溶性/溶解性靶点In vitro(体外研究)In vivo(体内研究)

产品描述
描述

MLN8237 (Alisertib) is a selective Aurora kinase A inhibitor with a median IC50 of 61 nM.
纯度
>98%
储存/保存方法
Store at -20℃ for one year（Powder）；Store at 2-4℃ for two weeks；Store at -20℃ for six months after dissolution.
基本信息
别名
Alisertib；MLN 8237; MLN-8237
可溶性/溶解性
DMSO ：27 mg/mL (52.03 mM)
生物活性
靶点
Aurora A
In vitro(体外研究)
MLN8237 shows >200-fold higher selectivity for Aurora A than the structurally related Aurora B with an IC50 of 396.5 nM, and does not have any significant activity against 205 other kinases. MLN8237 (0.5 μM) treatment inhibits the phosphorylation of Aurora A in MM1.S and OPM1 cells, without affecting the Aurora B mediated histone H3 phosphorylation. MLN8237 significantly inhibits cell proliferation in multiple myeloma (MM) cell lines with IC50 values of 0.003-1.71 μM. MLN8237 displays more potent anti-proliferation activity against primary MM cells and MM cell lines in the presence of BM stroma cells, as well as IL-6 and IGF-1 than against MM cells alone. MLN8237 (0.5 μM) induces 2- to 6-fold increase in G2/M phase in primary MM cells and cell lines, as well as significant apoptosis and senescence, involving the up-regulation of p53, p21 and p27, as well as PARP, caspase 3, and caspase 9 cleavage. In addition, MLN8237 shows strong synergistic anti-MM effect with dexamethasone, as well as additive effect with doxorubicin and bortezomib. MLN8237 (0.5 μM) treatment causes the inhibition of colony formation of FLO-1, OE19, and OE33 esophageal adenocarinoma cell lines, and induces a significant increase in the percentage of polyploid cells, and subsequently an increase in the percentage of cells in the sub-G1 phase, which can be further enhanced in combination with cisplatin (2.5 μM), involving the higher induction of TAp73β, PUMA, NOXA, cleaved caspase-3, and cleaved PARP as compared with a single-agent treatment.
In vivo(体内研究)
MLN8237 significantly reduces the tumor burden with tumor growth inhibition (TGI) of 42% and 80% at 15 mg/kg and 30 mg/kg, respectively, and prolongs the survival of mice compared with the control.

分子结构图

MLN8237