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Momelotinib

发表于由

Momelotinib

货号：
IM2660

品牌：
Jinpan

Momelotinib

暂无详情
产品简介
有效期 2年
MDL MFCD16038899
别名 CYT-387
英文名称 Momelotinib
CAS 1056634-68-4
分子式 C23H22N6O2
分子量 414.46
储存条件 2-8℃
纯度 ≥98%
外观（性状） Solid
单位 瓶
生物活性 Momelotinib (CYT387) 是 ATP 竞争性的 JAK1/JAK2 抑制剂，IC50 值分别为 11 nM/18 nM，是对 JAK3 选择性的 10 倍左右。[1-4]
IC50 JAK1:11 nM ; JAK2:18 nM ; JAK3:155 nM [1-4]
In Vitro 莫托替尼（CYT387）抑制由IL-3刺激的亲本Ba / F3细胞（Ba / F3-wt）的增殖，IC50为1400nM。此外，Momelotinib（CYT387）还通过JAK2或MPL信号传导组成性激活的细胞系中抑制细胞增殖，包括Ba / F3-MPLW515L细胞，CHRF-288-11细胞和Ba / F3-TEL-JAK2细胞，IC50为分别为200 nM，1 nM和700 nM。此外，Momelotinib（CYT387）已被证明可以从JAK2V617F阳性PV患者体外抑制红细胞集落生长，其效力相似，IC50为2μM-4μM[1]。莫莫替尼（CYT387）抑制由IL-6和IGF-1诱导的PI3K / AKT和Ras / MAPK信号传导。此外，莫莫替尼（CYT387）作为单一药物诱导细胞凋亡，并与原发性多发性骨髓瘤（MM）细胞中的常规抗MM治疗硼替佐米和美法仑协同作用[2]。
In Vivo 在小鼠MPN模型中，Momelotinib（CYT387）使白细胞计数，血细胞比容，脾脏大小正常化，并恢复炎性细胞因子的生理水平[3]。
激酶实验 在用于肽底物磷酸化测定之前纯化在昆虫细胞中表达的谷胱甘肽-S-转移酶（GST）标记的JAK激酶结构域。使用Alphascreen蛋白酪氨酸激酶P100检测试剂盒和PerkinElmer Fusion Alpha仪器在384孔optiplates中进行测定。
SMILES O=C(C1=CC=C(C2=NC(NC3=CC=C(N4CCOCC4)C=C3)=NC=C2)C=C1)NCC#N
靶点 JAK
动物实验 在骨髓移植后第32天（当所有小鼠表现出严重的白细胞增多和红细胞增多症时），将小鼠分成3组，使得每组具有相等的平均体重和血细胞计数。将莫托替尼（CYT387）溶于NMP（120mg / mL终浓度; 1-甲基-2-吡咯烷酮）中。随后，将CYT387 / NMP混合物用0.14M Captisol稀释至浓度为6mg / mL，并进一步用0.1M Captisol稀释至终浓度为4mg / mL。从骨髓移植后第34天至第82天（实验结束），每天两次，以10至12小时的间隔，通过口服管饲法给予所有3组小鼠（每组n = 12）莫莫替尼（CYT387）。小鼠接受不含莫莫替尼（CYT387）（0mg / kg组），25mg / kg莫莫替尼（CYT387）或50mg / kg莫莫替尼（CYT387）的NMP / Captisol。在骨髓移植后第82天，对所有小鼠实施安乐死进行分析，除了来自50mg / kg和25mg / kg组的2只小鼠，其从莫莫替尼（CYT387）处理中取出并再追踪45天。为了评估CYT387对正常血细胞计数的影响，以与骨髓移植实验小鼠群组所述相同的方式给予幼稚Balb / c小鼠载体对照，50mg / kg或100mg / kg莫莫替尼（CYT387）。 。在第14天，第28天，第42天和第56天抽取外周血，并分析红细胞，白细胞，网织红细胞，粒细胞，淋巴细胞和单核细胞的水平[3]。
细胞实验 使用表达JAK2V617F（Ba / F3-JAK2V617F）和MPLW515L（Ba / F3-MPLW515L）突变体的Ba / F3细胞，以及CHRF-288-11（JAK2T875N）和CMK（JAK3A572V）细胞。产生TEL / JAK2和TEL / JAK3融合物并将其引入Ba / F3鼠细胞中。将TEL / JAK2-或TEL / JAK3-转染的细胞在含有10％胎牛血清（FCS）的Dulbecco改良的Eagle培养基（DMEM）中培养。在含有补充有5ng / mL鼠IL-3的10％FCS的RPMI中培养Ba / F3野生型细胞。在37℃，5％CO 2下孵育72小时后，使用Alamar Blue测定法测量增殖。
数据来源文献 [1]. Pardanani A, et al. CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor: in vitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients. Leukemia, 2009, 23(8), 1441-1445.

[2]. Monaghan KA, et al. The novel JAK inhibitor CYT387 suppresses multiple signalling pathways, prevents proliferation and induces apoptosis in phenotypically diverse myeloma cells. Leukemia, 2011, 25(12), 1891-1899.

[3]. Tyner JW, et al. CYT387, a novel JAK2 inhibitor, induces hematologic responses and normalizes inflammatory cytokines in murine myeloproliferative neoplasms. Blood, 2010, 115(25), 5232-5240.

[4]. Kitajima S, et al.Overcoming Resistance to Dual Innate Immune and MEK Inhibition Downstream of KRAS.Cancer Cell. 2018 Sep 10;34(3):439-452.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2018.08.009
规格 5mg 10mg

是 ATP 竞争性的 JAK1/JAK2 抑制剂。

JAK3-IN-6

发表于由

JAK3-IN-6

货号：
IJ0210

品牌：
Jinpan

JAK3-IN-6

暂无详情
产品简介
有效期 2年
英文名称 JAK3-IN-6
CAS 1443235-95-7
分子式 C19H18N4O3
分子量 350.37
储存条件 -20℃
纯度 ≥97%
外观（性状） —
单位 瓶
SMILES O=C(C1=CNC2=NC=NC(C3=CC=CC(NC(C(C)=C)=O)=C3)=C21)OCC
靶点 JAK
规格 2mg 5mg
是JAK3的新型有效，选择性和不可逆抑制剂

Fedratinib

发表于由

Fedratinib

货号：
IF1100

品牌：
Jinpan

Fedratinib

暂无详情
产品简介
有效期 2年
MDL MFCD05863737
别名 SAR302503；TG101348
英文名称 Fedratinib
CAS 936091-26-8
分子式 C27H36N6O3S
分子量 524.68
储存条件 2-8℃
纯度 ≥98%
外观（性状） Solid
单位 瓶
生物活性 Fedratinib (TG-101348) 是 JAK2 的选择性抑制剂， IC50为3 nM，比对JAK1和JAK3的选择性高35，334倍。[1-4]
IC50 JAK2:3 nM ; JAK2(V617F):3 nM ; Flt3:15 nM ; Ret:48 nM [1-4]
In Vitro Fedratinib（TG-101348）显着抑制JAK2 V617F，Flt3和Ret，IC50分别为3 nM，15 nM和48 nM。对于密切相关的JAK3，TG101348的IC50值高出300倍，是JAK1和TYK2家族成员的一种效力较弱的抑制剂。 Fedratinib（TG-101348）抑制携带JAK2V617F突变的人成红细胞白血病（HEL）细胞系的增殖，以及表达人JAK2V617F（Ba / F3 JAK2V617F）的鼠pro-B细胞系，IC50为305 nM，分别为270 nM。 Fedratinib（TG-101348）也抑制亲本Ba / F3细胞的增殖至相当的水平，IC50为约420nM。 Fedratinib（TG-101348）处理在平行抑制细胞增殖所需浓度的浓度下降低STAT5磷酸化。 Fedratinib（TG-101348）以剂量依赖性方式诱导HEL和Ba / F3 JAK2V617F细胞凋亡。在浓度高达10μM的对照正常人皮肤成纤维细胞中，Fedratinib不显示促凋亡活性，对成纤维细胞的抗增殖IC50>5μM[1]。 Fedratinib（TG-101348）处理降低GATA-1表达，这与JAK2V617F +祖细胞分化的红系偏斜有关，并抑制STAT5以及GATA S310磷酸化[2]。 Fedratinib（TG-101348）抑制HMC-1.1（KITV560G）细胞的增殖，其效力略低于HMC-1.2（KITD816V，KITV560G）细胞，IC50分别为740 nM和407 nM [3]。
In Vivo Fedratinib（TG-101348）具有有效治疗JAK2V617F相关骨髓增生性疾病（MPD）的潜力。在治疗的动物中，血细胞比容和白细胞计数在统计学上显着降低，剂量依赖性减少/消除髓外造血，并且至少在某些情况下，证据表明骨髓纤维化减弱，与替代终点相关，包括减少/消除JAK2V617F疾病负担，内源性红细胞集落形成的抑制和JAK-STAT信号转导的体内抑制。没有明显的毒性，对T细胞数没有影响[1]。口服Fedratinib（TG-101348）（120 mg / kg）可显着抑制体内PV祖细胞红细胞分化[2]。
SMILES O=S(C1=CC=CC(NC2=NC(NC3=CC=C(C=C3)OCCN4CCCC4)=NC=C2C)=C1)(NC(C)(C)C)=O
靶点 JAK2，FLT3，RET
动物实验 简言之，向C57BL / 6小鼠静脉内注射表达JAK2V617F的1×106全骨髓。在骨髓移植后第26天用不同的外周血计数评估疾病的完全发展。 Fedratinib（TG-101348）通过口服管饲法每天两次（bid）以60mg / kg，120mg / kg或安慰剂从第28天开始给药42天。在研究开始前，研究期间和研究终点，使用EDTA玻璃毛细管通过眼眶后非致死性眼出血评估差异血细胞计数。在研究终点或在基于IUCAC批准的方案指示的时间处死C57 / B16小鼠，所述方案包括通过中线延伸> 10％重量，邋appearance外观，嗜睡和/或脾肿大来评估发病率。对于组织病理学，将组织固定在10％中性缓冲福尔马林中，包埋在石蜡中，并用苏木精和曙红染色，以评估纤维化，用网状蛋白染色。
细胞实验 将大约2×103个细胞接种到具有指定浓度的抑制剂的100μLRPMI-1640生长培养基中的微量滴定板孔中。与Fedratinib孵育72小时后，向每个孔中加入50μLXTT染料，并在CO 2培养箱中孵育4小时。着色的甲product产物通过分光光度法在450nm下测量，并在650nm下校正。使用GraphPad Prism 4.0软件测定观察到50％效果（即，抑制增殖）的浓度（IC 50）。所有实验一式三份进行，并将结果标准化为未处理细胞的生长。诱导EpoBa / F3的凋亡JAK2V617F，Ba / F3p210，HEL和K562细胞通过用DMSO和增加浓度的Fedratinib进行DNA片段化来确定。
数据来源文献 [1]. Wernig G, et al. Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera. Cancer Cell. 2008 Apr;13(4):311-20.

[2]. Geron I, et al. Selective inhibition of JAK2-driven erythroid differentiation of polycythemia vera progenitors. Cancer Cell. 2008 Apr;13(4):321-30.

[3]. Lasho T, et al. Inhibition of JAK-STAT signaling by TG101348: a novel mechanism for inhibition of KITD816V-dependent growth in mast cell leukemia cells. Leukemia. 2010 Jul;24(7):1378-80.

[4]. Mu CF, et al. Codelivery of Ponatinib and SAR302503 by Active Bone-Targeted Polymeric Micelles for the Treatment of Therapy-Resistant Chronic Myeloid Leukemia. Mol Pharm. 2017 Jan 3;14(1):274-283.
规格 2mg 5mg

是 JAK2 的选择性抑制剂。

AZD-1480

发表于由

AZD-1480

货号：
IA1630

品牌：
Jinpan

AZD-1480

暂无详情
产品简介
别名 AZD1480
英文名称 AZD-1480
CAS 935666-88-9
分子式 C14H14ClFN8
分子量 348.77
纯度 ≥98%
单位 瓶
生物活性 AZD-1480 是一种新颖的 JAK2 的ATP竞争性抑制剂，IC50 值为 < 0.4 nM[1-6]。
IC50 JAK1:1.3 nM; JAK2:0.4 nM [1-6]
In Vitro AZD1480是一种有效的JAK2抑制剂，可抑制人多发性骨髓瘤细胞的生长，存活，以及FGFR3和STAT3信号传导以及下游靶标，包括Cyclin D2。在低微摩尔浓度下，AZD1480阻断细胞增殖并诱导骨髓瘤细胞系的凋亡[2]。AZD1480有效阻断人和小鼠胶质瘤细胞中组成型和刺激诱导的JAK1，JAK2和STAT-3磷酸化，并导致细胞增殖减少和细胞凋亡诱导[3]。 AZD1480是一种有效的，竞争性的JAK1/2激酶小分子抑制剂，能够以STAT3依赖性方式抑制STAT3磷酸化和肿瘤生长。 AZD1480通过影响肿瘤微环境来抑制肿瘤血管生成和转移[4]。AZD1480（5μM）通过抑制Aurora激酶诱导G2/M阻滞和细胞死亡[1]。
In Vivo 在体内，AZD1480通过抑制STAT-3活性抑制皮下肿瘤的生长并增加携带颅内胶质母细胞瘤（GBM）肿瘤的小鼠的存活率，表明AZD1480对JAK/STAT-3途径的药理学抑制应考虑用于研究。治疗GBM肿瘤患者[3]。在小鼠同系实验和自发转移模型中，AZD1480阻断骨髓细胞的肺浸润和肺转移的形成。此外，AZD1480可减少人类异种移植肿瘤模型中的血管生成和转移[4]。 AZD1480抑制具有持久Stat3活性的人类实体瘤异种移植物的生长[5]。AZD1480抑制人类实体瘤和多发性骨髓瘤的异种移植模型中的STAT3磷酸化[1]。
激酶实验 使用重组Jak1，Jak2或Jak3在50mM HEPES pH 7.3,1mM DTT，0.01％Tween-20,50mM/mL BSA和10mM MgCl 2的缓冲条件下进行AZD1480的抑制研究。 Jak3酶在昆虫细胞中表达为N-末端GST融合物，并通过谷胱甘肽亲和力和尺寸排阻色谱法纯化。使用1.5μM肽底物（Jak1：FITC-C6-KKHTDDGYMPMSPGVA-NH2，Jak2和Jak3：）在AZD1480（10点剂量反应，一式三份，半对数稀释步骤中从8.3μM至0.3nM）存在下测定酶。 FAM-SRCtide）并在它们各自的ATP Km（Jak1：55μM，Jak2：15μM，Jak3：3μM）下筛选并且接近5mM的生理ATP浓度。通过Caliper LC3000系统分离和定量磷酸化和未磷酸化的肽以计算抑制百分比。
货期 1-2天
SMILES ClC1=C(N=C(N=C1)N[C@@H](C)C2=NC=C(C=N2)F)NC3=NNC(C)=C3
靶点 JAK
动物实验 对于皮下（sc）肿瘤模型，将悬浮在100μLPBS中的2.5×106 Renca或786-O细胞分别注射到BALB/c或裸鼠的胁腹中。当平均肿瘤体积达到约100-150mm 3时，如所示，AZD1480或载体通过口服管饲法以50mg/kg的剂量每天一次或每天两次以30mg/kg给药。每隔一天用卡尺测量肿瘤大小。对于实验性肺转移模型，将悬浮在500μLPBS中的0.1×106 Renca或1×106 786-O细胞分别通过尾静脉注射到BALB/c或裸鼠。三天后，分别用AZD1480（50mg/kg/d）或载体口服小鼠Renca肿瘤21天和786-O肿瘤60天。对于Calu-6模型，将基质胶中的3×106个肿瘤细胞皮下植入裸鼠的侧腹，随机分入载体（每日两次，BID）和药物治疗（AZD1480,30mg/kg BID）组，并口服给药每天19天。对于自发性肺转移模型，通过轻柔地穿透皮肤，将悬浮在100μLPBS中的2×105个4T1细胞注射到雌性BALB/c小鼠的乳腺中。 AZD1480（50mg/kg/d）或载体口服给药21天。
细胞实验 将Renca或786-O细胞悬浮于含有5％FBS的DMEM培养基中，并接种于96孔板（每孔5×103）中以使其粘附，然后用DMSO或AZD1480处理48小时。通过MTS测定确定细胞活力。用Mikrotek Laborsysteme测量490nm处的吸光度。从携带肿瘤的小鼠中富集小鼠内皮细胞和脾CD11b +/c-髓样细胞，并在5％FBS RPMI-1640培养基中培养。 HUVEC在完全培养基中的胶原蛋白1包被的平板上培养。用DMSO和AZD1480以不同剂量处理所有细胞24小时。通过手动计数细胞数确定细胞活力。所有实验重复3次。
数据来源文献 [1]. Derenzini E, et al. The JAK inhibitor AZD1480 regulates proliferation and immunity in Hodgkin lymphoma. Blood Cancer J. 2011 Dec;1(12):e46.
[2]. Scuto A, et al. The novel JAK inhibitor AZD1480 blocks STAT3 and FGFR3 signaling, resulting in suppression of human myeloma cell growth and survival. Leukemia. 2011 Mar;25(3):538-50.
[3]. McFarland BC, et al. Therapeutic potential of AZD1480 for the treatment of human glioblastoma. Mol Cancer Ther. 2011 Dec;10(12):2384-93.
[4]. Xin H, et al. Antiangiogenic and antimetastatic activity of JAK inhibitor AZD1480. Cancer Res. 2011 Nov 1;71(21):6601-10.
[5]. Hedvat M, et al. The JAK2 inhibitor AZD1480 potently blocks Stat3 signaling and oncogenesis in solid tumors. Cancer Cell. 2009 Dec 8;16(6):487-9
[6]. Ni J, et al. Tyrosine receptor kinase B is a drug target in astrocytomas. Neuro Oncol. 2017 Jan;19(1):22-30.
规格 5mg 10mg

是一种新颖的 JAK2 的ATP竞争性抑制剂

AZ-960

发表于由

AZ-960

货号：
IA4480

品牌：
Jinpan

AZ-960

暂无详情
产品简介
有效期 2年
MDL MFCD16621127
英文名称 AZ-960
CAS 905586-69-8
分子式 C18H16F2N6
分子量 354.36
储存条件 2-8℃
纯度 ≥98%
外观（性状） Light yellow to yellow (Solid)
单位 瓶
生物活性 AZ960是高效选择性的JAK2激酶抑制剂，Ki值为0.45 nM。[1-4]
IC50 JAK2:0.45 nM (Ki); JAK2:<3 nM ; JAK3:9 nM [1-4]
In Vitro AZ960抑制Jak2激酶，Ki为0.45 nM。 Z960对Jak1,3和TYK2的有效活性要小得多。 AZ960对其他激酶具有活性，包括TrkA，Aurora-A和FAK，IC50约为0.1μM。 AZ960有效诱导人T细胞嗜淋巴细胞病毒1型，HTLV-1感染的T细胞（MT-1和MT-2）的生长停滞和凋亡，同时下调Jak2和Bcl-2家族蛋白的磷酸化形式，包括Bcl-2和Mcl-1 [2]。 AZ960有效抑制新生分离的急性髓性白血病细胞的克隆形成和诱导细胞凋亡，这些细胞与caspase 3的裂解和抗凋亡Bcl-xL蛋白的下调有关[1]。 AZ960对布氏锥虫细胞外信号调节激酶8（TbERK8）的Ki为1.25μM。它抑制TbERK8的IC50为120 nM [3]。
SMILES CC1=CC(=NN1)NC2=C(C=C(C(=N2)NC(C)C3=CC=C(C=C3)F)C#N)F
靶点 JAK
细胞实验 将AZ960溶于100％DMSO至0.01M HTLV-1感染的T细胞中，并将MOLT-4细胞与各种浓度的AZ960（0.03-1μM）一起在96孔板中培养2天。通过植物血凝素（PHA; 5ng / mL）激活外周血淋巴细胞1小时，然后在96孔板中用不同浓度的AZ960（0.03-1μM）培养2天。培养后，通过测量MTT向有色甲product产物的线粒体依赖性转化来评估细胞数和活力[2]。
数据来源文献 [1]. Ikezoe T, et al. Expression of p-JAK2 predicts clinical outcome and is a potential molecular target of acute myelogenous leukemia. Int J Cancer. 2011 Nov 15;129(10):2512-21.

[2]. Yang J, et al. AZ960, a novel Jak2 inhibitor, induces growth arrest and apoptosis in adult T-cell leukemia cells. Mol Cancer Ther. 2010 Dec;9(12):3386-95.

[3]. Valenciano AL, et al. Discovery and antiparasitic activity of AZ960 as a Trypanosoma brucei ERK8 inhibitor. Bioorg Med Chem. 2016 Oct 1;24(19):4647-51.

[4]. Gozgit JM, et al. Effects of the JAK2 inhibitor, AZ960, on Pim/BAD/BCL-xL survival signaling in the human JAK2 V617F cell line SET-2. J Biol Chem. 2008 Nov 21;283(47):32334-43.
规格 1mg 5mg

AZ960是高效选择性的JAK2激酶抑制剂。

BMS-911543

发表于由

BMS-911543

货号：
IB2450

品牌：
Jinpan

BMS-911543

暂无详情

BMS-911543

暂无详情
产品简介
有效期 2年
MDL MFCD22200575
EC EINECS 1308068-626-2
英文名称 BMS-911543
CAS 1271022-90-2
分子式 C23H28N8O
分子量 432.52
储存条件 2-8℃
纯度 ≥98%
外观（性状） Solid
单位 瓶
生物活性 BMS-911543是一种有效的、选择性JAK2小分子抑制剂，IC50为1.1 nM。[1]
IC50 JAK2(Cell-free assay):1.1 nM[1]
In Vitro BMS-911543在SET-2和BaF3-V617F细胞系中，具有有效的抗增殖活性（IC50分别为60 nM和70 nM）。这一活性与持续性激活的pSTAT5的活性被抑制相关。相反地，非JAK2依赖性的细胞系如A549, MDA-MB-231, MiaPaCa-2对该抑制剂的处理的敏感度显著减小。依赖于其他JAK家族成员的细胞系，包括CTLL2和被IL-3刺激的BaF3细胞对BMS-911543的抗增殖活性较弱（IC50分别为2.9和3.5 μM）[1]。
In Vivo BMS-911543在被血小板生成素（TPO）刺激过的小鼠模型中，抑制pSTAT5的水平。这一反应属于剂量依赖型，在最高口服剂量30 mg/kg下，导致pSTAT5水平完全恢复为常态，保持18小时。在中等口服剂量10 mg/kg下，pSTAT5水平降低65%；而是用5 mg/kg的给药剂量时，pSTAT5水平下降50%，并维持8小时。观测到的pSTAT5的降低与BMS-911543的处理有关，给药剂量为5, 10 和 30 mg/kg时，AUC0-8h分别为23, 41 和 109 μM·h。在小鼠、大鼠、狗和猴中，液态的BMS-911543的绝对口服生物利用度大于50%。此外，BMS-911543的吸收并没有显著地被颗粒溶解物（混悬制剂）所影响，在大鼠中，其相对口服生物利用度（悬浮液与液态的比值）约为60%；在狗中，其相对口服生物利用度几乎为100%[1]。
SMILES O=C(C1=CC2=C(N(C)C=N3)C3=C(NC4=NN(C)C(C)=C4)N=C2N1CC)N(C5CC5)C6CC6
靶点 JAK
数据来源文献 [1] Wan H, et al. ACS Med Chem Lett. 2015, 6(8):850-5.
规格 5mg

是一种有效的，选择性的JAK2抑制剂