Fedratinib
货号：
IF1100
品牌：
Jinpan
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产品简介
| 有效期 | 2年 |
| MDL | MFCD05863737 |
| 别名 | SAR302503；TG101348 |
| 英文名称 | Fedratinib |
| CAS | 936091-26-8 |
| 分子式 | C27H36N6O3S |
| 分子量 | 524.68 |
| 储存条件 | 2-8℃ |
| 纯度 | ≥98% |
| 外观（性状） | Solid |
| 单位 | 瓶 |
| 生物活性 | Fedratinib (TG-101348) 是 JAK2 的选择性抑制剂， IC50为3 nM，比对JAK1和JAK3的选择性高35，334倍。[1-4] |
| IC50 | JAK2:3 nM ; JAK2(V617F):3 nM ; Flt3:15 nM ; Ret:48 nM [1-4] |
| In Vitro | Fedratinib（TG-101348）显着抑制JAK2 V617F，Flt3和Ret，IC50分别为3 nM，15 nM和48 nM。对于密切相关的JAK3，TG101348的IC50值高出300倍，是JAK1和TYK2家族成员的一种效力较弱的抑制剂。 Fedratinib（TG-101348）抑制携带JAK2V617F突变的人成红细胞白血病（HEL）细胞系的增殖，以及表达人JAK2V617F（Ba / F3 JAK2V617F）的鼠pro-B细胞系，IC50为305 nM，分别为270 nM。 Fedratinib（TG-101348）也抑制亲本Ba / F3细胞的增殖至相当的水平，IC50为约420nM。 Fedratinib（TG-101348）处理在平行抑制细胞增殖所需浓度的浓度下降低STAT5磷酸化。 Fedratinib（TG-101348）以剂量依赖性方式诱导HEL和Ba / F3 JAK2V617F细胞凋亡。在浓度高达10μM的对照正常人皮肤成纤维细胞中，Fedratinib不显示促凋亡活性，对成纤维细胞的抗增殖IC50>5μM[1]。 Fedratinib（TG-101348）处理降低GATA-1表达，这与JAK2V617F +祖细胞分化的红系偏斜有关，并抑制STAT5以及GATA S310磷酸化[2]。 Fedratinib（TG-101348）抑制HMC-1.1（KITV560G）细胞的增殖，其效力略低于HMC-1.2（KITD816V，KITV560G）细胞，IC50分别为740 nM和407 nM [3]。 |
| In Vivo | Fedratinib（TG-101348）具有有效治疗JAK2V617F相关骨髓增生性疾病（MPD）的潜力。在治疗的动物中，血细胞比容和白细胞计数在统计学上显着降低，剂量依赖性减少/消除髓外造血，并且至少在某些情况下，证据表明骨髓纤维化减弱，与替代终点相关，包括减少/消除JAK2V617F疾病负担，内源性红细胞集落形成的抑制和JAK-STAT信号转导的体内抑制。没有明显的毒性，对T细胞数没有影响[1]。口服Fedratinib（TG-101348）（120 mg / kg）可显着抑制体内PV祖细胞红细胞分化[2]。 |
| SMILES | O=S(C1=CC=CC(NC2=NC(NC3=CC=C(C=C3)OCCN4CCCC4)=NC=C2C)=C1)(NC(C)(C)C)=O |
| 靶点 | JAK2，FLT3，RET |
| 动物实验 | 简言之，向C57BL / 6小鼠静脉内注射表达JAK2V617F的1×106全骨髓。在骨髓移植后第26天用不同的外周血计数评估疾病的完全发展。 Fedratinib（TG-101348）通过口服管饲法每天两次（bid）以60mg / kg，120mg / kg或安慰剂从第28天开始给药42天。在研究开始前，研究期间和研究终点，使用EDTA玻璃毛细管通过眼眶后非致死性眼出血评估差异血细胞计数。在研究终点或在基于IUCAC批准的方案指示的时间处死C57 / B16小鼠，所述方案包括通过中线延伸> 10％重量，邋appearance外观，嗜睡和/或脾肿大来评估发病率。对于组织病理学，将组织固定在10％中性缓冲福尔马林中，包埋在石蜡中，并用苏木精和曙红染色，以评估纤维化，用网状蛋白染色。 |
| 细胞实验 | 将大约2×103个细胞接种到具有指定浓度的抑制剂的100μLRPMI-1640生长培养基中的微量滴定板孔中。与Fedratinib孵育72小时后，向每个孔中加入50μLXTT染料，并在CO 2培养箱中孵育4小时。着色的甲product产物通过分光光度法在450nm下测量，并在650nm下校正。使用GraphPad Prism 4.0软件测定观察到50％效果（即，抑制增殖）的浓度（IC 50）。所有实验一式三份进行，并将结果标准化为未处理细胞的生长。诱导EpoBa / F3的凋亡JAK2V617F，Ba / F3p210，HEL和K562细胞通过用DMSO和增加浓度的Fedratinib进行DNA片段化来确定。 |
| 数据来源文献 | [1]. Wernig G, et al. Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera. Cancer Cell. 2008 Apr;13(4):311-20.
[2]. Geron I, et al. Selective inhibition of JAK2-driven erythroid differentiation of polycythemia vera progenitors. Cancer Cell. 2008 Apr;13(4):321-30. [3]. Lasho T, et al. Inhibition of JAK-STAT signaling by TG101348: a novel mechanism for inhibition of KITD816V-dependent growth in mast cell leukemia cells. Leukemia. 2010 Jul;24(7):1378-80. [4]. Mu CF, et al. Codelivery of Ponatinib and SAR302503 by Active Bone-Targeted Polymeric Micelles for the Treatment of Therapy-Resistant Chronic Myeloid Leukemia. Mol Pharm. 2017 Jan 3;14(1):274-283. |
| 规格 | 2mg 5mg |
是 JAK2 的选择性抑制剂。