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CHIR-124

发表于由

CHIR-124

货号：
IC3190

品牌：
Jinpan

CHIR-124

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产品简介
MDL MFCD14636453
别名 CHIR124
CAS 405168-58-3
分子式 C23H22ClN5O
分子量 419.91
储存条件 -20℃
纯度 ≥98%
单位 瓶
生物活性 CHIR-124 是一种有效的，选择性的 Chk1 抑制剂，IC50 值为 0.3 nM；同时可有效抑制 PDGFR 和 FLT3，IC50 值分别为 6.6 nM 和 5.8 nM[1-2]。
In Vitro CHIR-124对其他细胞周期激酶的活性低500至5,000倍，如细胞周期蛋白依赖性激酶2 /细胞周期蛋白A（0.19μM），cdc2 /细胞周期蛋白B（0.51μM）和细胞周期蛋白依赖性激酶4 /细胞周期蛋白D（2.1μM）。 CHIR-124（≥0.9nM）与SN-38（≥0.42nM）组合在表达突变型p53的人癌细胞系中引起显著的协同作用或> 10％的加性偏差，这些值重叠并低于SN-的IC50s分别为38（1.2×10-7M）和CHIR-124（2.2×10-7M）。此外，CHIR-124（100nM）消除了SN-38诱导的S和G2-M期细胞周期检查点。 CHIR-124（200nM）导致cdc25A水平升高2.5倍，高于未处理的HCT116 p53 – / – 细胞。 SN-38诱导的cdc25A的下调通过CHIR-124的同时或顺序处理完全恢复，证明CHIR-124抑制Chk1介导的整个细胞中cdc25A的破坏[1]。 CHIR-124占据ATP结合位点，比Chk2（IC50,0.7μM）更有效地抑制Chk1（IC50,0.3 nM）2,000倍[2]。
In Vivo 与媒介物处理组相比，CHIR-124（10或20mg/kg，po）对肿瘤生长没有显著影响，但它增强了CPT-11在人乳腺癌异种移植模型中的生长抑制作用。 CHIR-124对CPT-11的肿瘤生长抑制作用的增强与肿瘤中凋亡诱导的增加有关。 CHIR-124逆转CPT-11诱导的磷酸化H3染色的抑制，表明CHIR-124消除了G2-M检查点[1]。
激酶实验 对于CHK1测定，激酶结构域在Sf9昆虫细胞中表达，并且含有共有Chk1/Chk2磷酸化位点（*）的生物素化cdc25c肽（生物素 – [AHX] SGSGS * GLYRSPSMP-ENLNRPR [CONH2]）用作基质。将稀释系列的CHIR-124与激酶反应缓冲液混合，该缓冲液含有终浓度为30mM的Tris-HCl（pH7.5），10mM MgCl2,2mM DTT，4mM EDTA，25mMβ-甘油磷酸盐，5mM MnCl2。 ，0.01％牛血清白蛋白，1.35nM CHK1激酶结构域，0.5μM肽底物和1μM未标记的ATP，加上5nM33Pγ标记的ATP（比活性= 2,000Ci/mmol）。磷酸盐转移的反应和检测通过放射性方法进行。
SMILES ClC1=CC2=C(NC(C(C3=NC4=C(C=CC=C4)N3)=C2N[C@@H]5CN6CCC5CC6)=O)C=C1
靶点 FLT3;PDGFR;Checkpoint Kinase (Chk);GSK-3
动物实验 将携带MDA-MD-435肿瘤异种移植物的严重联合免疫缺陷小鼠随机分入以下10个治疗组：单独的载体（captisol），5mg/kg CPT-11,10mg/kg CHIR-124,20mg/kg CHIR- 124,5mg/kg CPT-11加10mg/kg CHIR-124，或5mg/kg CPT-11加20mg/kg CHIR-124。在随机化后的第二天（第1天）开始治疗。 CPT-11每日腹膜内给药（每日4次）×第1天至第5天5次，而CHIR-124每日口服4次，第2天至第7天6次给予皮质醇。肿瘤生长抑制百分比定义为％T/C，其中T =治疗组平均值，C =对照组平均值。在类似的研究中，通过末端脱氧核苷酸转移酶介导的切口末端标记染色检查从处理第4天处死的小鼠收集的肿瘤，并通过用磷酸 – 组蛋白H3抗体进行免疫荧光标记检测有丝分裂指数。
数据来源文献 [1]. Tse AN, et al. CHIR-124, a novel potent inhibitor of Chk1, potentiates the cytotoxicity of topoisomerase I poisons in vitro and in vivo. Clin Cancer Res, 2007, 13(2 Pt 1), 591-602.
[2]. Dai Y, et al. New insights into checkpoint kinase 1 in the DNA damage response signaling network. Clin Cancer Res, 2010, 16(2), 376-383.
规格 5mg 10mg

CHIR-124 是一种有效的，选择性的 Chk1 抑制剂; 同时可有效抑制 PDGFR 和 FLT3。

CHIR-99021

发表于由

CHIR-99021

货号：
IC1680

品牌：
Jinpan

CHIR-99021

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产品简介
含量 HPLC≥98%
MDL MFCD11846251
EC EINECS 809-015-4
别名 CHIR99021
CAS 252917-06-9
分子式 C22H18Cl2N8
分子量 465.34
纯度 HPLC≥98%
单位 支
生物活性 CHIR-99021是 GSK-3α/β 抑制剂， IC50 分别为 10 nM，6.7 nM。 抑制 GSK-3α/β 比同源物 CDC2 和 ERK2 高 500 倍[1-4]。
IC50 GSK-3β:6.7 nM ; GSK-3α:10 nM [1-4]
In Vitro CHIR 99021是一种小有机分子，通过竞争其ATP结合位点来抑制GSK3α和GSK3β。体外激酶检测显示CHIR 99021特异性抑制GSK3β（IC50 = ~5 nM）和GSK3α（IC50 = ~10 nM），对其他激酶的影响很小[2]。在CHIR-99021存在下，ES-D3细胞的存活率在2.5μM时降低24.7％，在5μM时降低56.3％，在7.5μM时降低61.9％，在10μMCHIR-99021时降低69.2％，IC50为4.9μM [3]。CHIR 99021抑制人GSK-3β，Ki值为9.8 nM [1]。
In Vivo 在照射前4小时给予CHIR99021（2mg/kg）一次，在14.5Gy腹部照射（ABI）后显著提高存活率。 CHIR99021处理显著阻断了隐窝细胞凋亡和p-H2AX +细胞的积累，并改善了隐窝再生和绒毛高度。 CHIR99021治疗通过阻断细胞凋亡来增加Lgr5 +细胞存活率，并且有效地防止Olfm4，Lgr5和CD44的减少早在4小时[4]。在ZDF大鼠中，单次口服剂量的CHIR 99021（16mg/kg或48mg/kg）迅速降低血浆葡萄糖，给药后3-4小时最大降低近150mg/dl [1]。
激酶实验 通过使用其His或Glu标签从SF9细胞中纯化激酶。纯化Glu标记的蛋白质，纯化His标记的蛋白质。激酶测定在96孔板中用适当的肽底物在300μL反应缓冲液中进行（50mM Tris-HCl，pH 7.5,10mM MgCl 2,1mM EGTA，1mM二硫苏糖醇，25mMβ-甘油磷酸盐，1mM的变化） NaF和0.01％牛血清白蛋白）。肽的Km值为1至100μM。将CHIR 99021或CHIR GSKIA加入3.5μLMe2SO中，然后加入ATP至终浓度为1μM。温育后，将三份100μL等分试样转移至含有100μL/孔50μMATP和20mM EDTA的Combiplate 8平板。 1小时后，用磷酸盐缓冲盐水冲洗孔5次，填充200μL闪烁液，密封，30分钟后在闪烁计数器中计数。所有步骤均为室温。抑制百分比计算为100×（抑制剂 – 无酶对照）/（Me2SO对照 – 无酶对照）[2]。
SMILES N#CC1=CC=C(N=C1)NCCNC2=NC=C(C(C3=CC=C(Cl)C=C3Cl)=N2)C4=NC=C(N4)C
靶点 GSK-3
动物实验 大鼠[1]制备重量<140g的雄性Sprague Dawley大鼠的原代肝细胞，并在分离后1-3小时使用。将等份的1×10 6个细胞在1mL DMEM/F12培养基加0.2％BSA和CHIR 99021（口服16或48mg/kg）或对照中在12孔板中在低速振荡器上于37℃孵育30分钟。在富含CO 2的气氛中，通过离心收集并在缓冲液A加0.01％NP40中冷冻/解冻裂解;再次进行GS测定。小鼠[4]使用6-10周龄的小鼠。对C57BL/6背景（F10）和Lgr5-EGFP（Lgr5-EGFP-IRES-creERT2）小鼠的PUMA +/+和PUMA -/- 同窝小鼠进行全身照射（TBI）或腹部照射（ABI）。在放射前4小时腹膜内（ip）注射2mg/kg CHIR99021或在放射前28小时和1小时/ 1mg SB415286注射小鼠。处死小鼠以收集小肠用于组织学分析和蛋白质印迹。在处死前，所有小鼠腹膜内注射100mg/kg BrdU。
细胞实验 使用MTT测定法在暴露于不同浓度的GSK3抑制剂三天后测定小鼠ES细胞的存活力。 MTT活性的降低是一种可靠的基于代谢的测试，用于量化细胞活力;这种减少与细胞活力的丧失相关。将2,000个细胞在含有LIF的ES细胞培养基中的明胶包被的96孔板上接种过夜。第二天，将培养基更换为不含LIF且血清浓度降低的培养基，并补充0.1-1μMBIO，或1-10μMSB-216763，CHIR-99021或CHIR-98014。不含GSK3抑制剂或DMSO的基础培养基用作对照。所有测试条件一式三份进行分析[3]。
数据来源文献 [1]. Ring DB, et al. Selective glycogen synthase kinase 3 inhibitors potentiate insulin activation of glucose transport and utilization in vitro and in vivo. Diabetes. 2003 Mar;52(3):588-95.
[2]. Bennett CN, et al. Regulation of Wnt signaling during adipogenesis. J Biol Chem. 2002 Aug 23;277(34):30998-1004.
[3]. Naujok O, et al. Cytotoxicity and activation of the Wnt/beta-catenin pathway in mouse embryonic stem cells treated with four GSK3 inhibitors.BMC Res Notes. 2014 Apr 29;7:273.
[4]. Wang X, et al. Pharmacologically blocking p53-dependent apoptosis protects intestinal stem cells and mice from radiation. Sci Rep. 2015 Apr 10;5:8566.
规格 5mg

是一种有效的选择性 GSK-3α/β 抑制剂，还是一种有效的 Wnt/β-catenin 信号通路激活剂。

CHIR-99021 Hydrochloride

发表于由

CHIR-99021 Hydrochloride

货号：
IC2630

品牌：
Jinpan

CHIR-99021 Hydrochloride

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CHIR-99021 Hydrochloride

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产品简介
有效期 2年
MDL MFCD30489757
别名 CT-99021
CAS 1797989-42-4
分子式 C22H18Cl2N8·HCl
分子量 501.80
储存条件 -20℃
纯度 ≥98%
外观（性状） Powder
单位 瓶
生物活性 CHIR-99021的盐酸盐, 是GSK-3α/β抑制剂，IC50为10 nM/6.7 nM。其对GSK-3的选择性比对Cdc2和ERK2高500倍以上。CHIR-99021 是一种有效的药理性的 Wnt/beta-catenin 信号通路的激活剂。CHIR-99021 可显著地拯救光诱导的 autophagy，并可增强 GR，RORα和自噬相关蛋白等表达。[1-3]
In Vitro CHIR-99021作用于GSK-3比作用于其最接近的同系物CDC2和ERK2，及其他蛋白激酶选择性高500倍。此外，CHIR-99021只与一组22种药理相关的受体微弱结合，且对一组23种非激酶的酶几乎没有抑制活性。CHIR-99021作用于表达胰岛素受体的CHO-IR细胞，诱导糖原合成酶(GS)激活，EC50为0.763 μM。[1]CHIR-99021(3 μM)作用于3T3-L1前脂肪细胞，除了模拟胰岛素的作用，抑制GSK-3，使胞内游离β-catenin增加1.9倍，模仿经典Wnt信号通路。在分化的前3天，CHIR-99021处理，抑制脂肪细胞分化，IC50为0.3 μM，通过抑制CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的诱导作用。[2] 不像LiCl和AR-A014418，CHIR-99021处理，即使在高浓度，不会降低INS-1E细胞活力。相反，CHIR-99021增加INS-1E细胞增殖，这种作用具有剂量依赖性，且显著抑制高糖和高棕榈酸诱导的INS-E细胞死亡，这种作用具有浓度依赖性。CHIR-99021浓度低至1 μM，处理离体大鼠胰岛，促进β细胞复制，5 μM CHIR-99021处理，使细胞复制增长2-3倍。[3]
In Vivo CHIR-99021按30 mg/kg 剂量口服处理患2型糖尿病的啮齿类动物模型，增强葡萄糖代谢，处理3-4小时后，最大血浆葡萄糖减少近150 mg/dl，而血浆胰岛素保持或低于对照水平。CHIR-99021按16 或 48 mg/kg剂量口服给药ZDF大鼠，1小时后，再口服葡萄糖，显著改善糖耐量，16 mg/kg 和 48 mg/kg处理组的血浆葡萄糖分别减少14％和33％，较高剂量CHIR-99021处理，再口服葡萄糖，还可以降低高血糖。[1]CHIR-99021处理移植小鼠或人造血干细胞（HSC）的受体小鼠，显著增强造血重建功能，说明GSK-3是一种特异性的HSC活性调节剂。[4]
SMILES N#CC1=CC=C(NCCNC2=NC=C(C3=NC=C(C)N3)C(C4=CC=C(Cl)C=C4Cl)=N2)N=C1.[H]Cl
靶点 GSK-3α，GSK-3β
动物实验 Animal Models: 雌性db/db小鼠或雄性2型糖尿病ZDF大鼠; Dosages: ~48 mg/kg; Administration: 口服处理[1]
数据来源文献 [1] Ring DB, et al. Diabetes, 2003, 52(3), 588-595.
[2] Bennett CN, et al. J Biol Chem, 2002, 277(34), 30998-31004.
[3] Mussmann R, et al. J Biol Chem, 2007, 282(16), 12030-12037
规格 5mg

是一个GSK-3α/β的抑制剂。