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CEP-32496

发表于由

CEP-32496

货号：
IC3730

品牌：
Jinpan

CEP-32496

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产品简介
有效期 2年
别名 RXDX-105
英文名称 CEP-32496
CAS 1188910-76-0
分子式 C24H22F3N5O5
分子量 517.46
储存条件 2-8℃
纯度 ≥98%
外观（性状） White to off-white (Solid)
单位 瓶
生物活性 CEP-32496 是一种口服高效的 BRAFV600E 抑制剂，Kd 为 14 nM。[1]
In Vitro CEP-32496对几种BRAFV600E依赖性细胞系具有高效力，对表达突变型BRAFV600E的肿瘤细胞系与含有野生型BRAF的肿瘤细胞系具有选择性细胞毒性。 CEP-32496表现出有效的结合（BRAFV600E Kd = 14nM）和细胞活性（pMEK IC50 = 82nM和A375增殖IC50 = 78nM），在增殖试验中具有活性。 CEP-32496也表现出有利的CYP450抑制谱，与CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6和CYP3A4同种型相比，测得的IC50值大于10μM，与CYP2C19相比，IC50 =3.4μM[1]。
In Vivo 向携带Colo-205肿瘤异种移植物的小鼠口服施用CEP-32496导致肿瘤细胞裂解物中pMEK的显着抑制。例如，单次30 mg / kg（po）剂量的CEP-32496分别在给药后2小时和6小时时对肿瘤裂解物中标准化pMEK的抑制率达到50％和75％（p <0.03），而施用后2至10小时，55mg / kg（口服）剂量导致pMEK的75％至57％（p <0.03）抑制，24小时归一化至基线。 CEP-32496在小鼠，狗和食蟹猴中表现出特殊的PK特征。将CEP-32496给予比格犬（单剂量1mg / kg静脉内和10mg / kg口服）导致低清除率（CL = 5.0（mL / min）/ kg）和优异的生物利用度（％F = 100）。类似地，在食蟹猴中，施用CEP-32496（单剂量1mg / kg静脉注射和10mg / kg口服）由于低清除率（CL = 6.7mL / min / kg）和优异的生物利用度导致高口服暴露。 （％F = 100）[1]。
激酶实验 进行KINOMEscan竞争结合测定。产生的激酶在T7噬菌体上展示或通过在HEK-293细胞中表达并用DNA标记。结合反应在室温下进行1小时，未与测试化合物（例如，CEP-32496）结合的激酶部分通过用固定的亲和配体捕获并通过定量PCR定量来确定。针对每种化合物单独测试每种激酶。使用11次连续3倍稀释测定Kd值，并以一式两份进行的实验的平均值表示。个体值之间的差异小于2倍[1]。
SMILES O=C(NC1=NOC(C(C)(C)C(F)(F)F)=C1)NC2=CC=CC(OC3=C(C=C(OC)C(OC)=C4)C4=NC=N3)=C2
靶点 Raf
动物实验 小鼠[1]在右侧腹侧接种6至8周龄无胸腺nu / nu裸鼠（20-25g）的Colo-205肿瘤细胞（1×106 /小鼠）。在达到150-200mm 3的平均肿瘤体积（植入后10-12天）后，将动物随机分成治疗组（n = 10只小鼠/组）。每组仅用载体（22％HPβCD）或CEP-32496以10,30或100mg / kg每日两次（BID）口服给药14天，并且每剂量的药物以0.1的体积给药。每20g体重的mL，根据动物的体重进行调整。使用游标卡尺每周测量肿瘤体积三次，并计算体积[1]。
细胞实验 将A375细胞以每孔10,000个细胞接种于含有10％胎牛血清的DMEM中并使其附着。用PBS洗涤细胞并转换成含有0.5％血清的DMEM并孵育过夜。然后以各种浓度加入测试化合物（例如，CEP-32496;10μM），最终DMSO浓度为0.5％并孵育72小时。在孵育结束时，按说明添加细胞滴度蓝，并继续孵育3小时。通过使用SoftMax Pro（560nm激发和590nm发射）测量荧光信号的强度来定量剩余的活细胞。使用9点曲线得出IC 50值，并且表示为一式两份进行的实验的平均值[1]。
数据来源文献 [1]. Rowbottom MW, et al. Identification of 1-(3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yloxy)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea hydrochloride (CEP-32496), a highly potent and orally efficacious inhibitor of V-RAF murine sarcoma viral oncogene homologue B1 (BRAF) V600E
规格 2mg 5mg

CEP-32496 是一种 BRAF 抑制剂。

CEP-32496 hydrochloride

发表于由

CEP-32496 hydrochlorideCAS号： 1227678-26-3分子式： C24H23ClF3N5O5分子量： 553.92描述纯度储存/保存方法别名可溶性/溶解性

产品描述
描述

CEP-32496 hydrochloride is a highly potent inhibitor of wild-type BRAF, V600E mutant BRAF and c-Raf with Kd values of 14 nM, 36 nM and 39 nM, respectively.
纯度
>98%
储存/保存方法
Store at -20℃ for one year（Powder）；Store at 2-4℃ for two weeks；Store at -20℃ for six months after dissolution.
基本信息
别名
CEP 32496 hydrochloride; CEP32496 hydrochloride; RXDX105 hydrochloride; RXDX 105 hydrochloride; RXDX-105 hydrochloride; Agerafenib hydrochloride
可溶性/溶解性
10 mM in DMSO

分子结构图

CEP-32496 hydrochloride

Delanzomib/CEP-18770

发表于由

Delanzomib/CEP-18770

货号：
ID1090

品牌：
Jinpan

Delanzomib/CEP-18770

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Delanzomib/CEP-18770

暂无详情
产品简介
别名 CEP-18770
英文名称 Delanzomib/CEP-18770
CAS 847499-27-8
分子式 C21H28BN3O5
分子量 413.28
纯度 ≥98%
单位 瓶
生物活性 Delanzomib (CEP-18770)是一种有效的，具有胰凝乳蛋白酶样活性的蛋白酶体抑制剂，IC50为3.8 nM，只最低限度地抑制蛋白酶体的胰蛋白酶和肽谷氨酰基活性。[1]
IC50 Chymotrypsin-like proteasome:3.8 nM [1]
In Vitro CEP-18770有效抑制糜蛋白酶类，IC50为3.8nM。同时, CEP-18770也轻微抑制肽基转移酶活性。CEP-18770的IC50值和bortezomib类似，都在低纳摩尔浓度抑制糜蛋白酶类和caspase类活性。CEP-18770抑制A2780卵巢癌细胞, PC3前列腺癌, H460 SC肺癌，LoVo结肠癌, RPMI8226多发性骨髓瘤，HS-Sultan间变性非Hodgkin淋巴瘤，IC50 分别为13.7, 22.2, 34.2 11.3, 5.6和8.2 nM。CEP-18770作用于一些MM和慢性髓细胞性白血病细胞系K562，抑制泛素-蛋白酶途径。 CEP-18770诱导泛素蛋白累积超过4到8小时，这种作用和bortezomib 类似。用CEP-18770预处理，完全抑制IκBα降解。CEP-18770作用于RPMI-8226和U266细胞，明显抑制NF-κB高水平活性。CEP-18770作用于MM细胞系，抑制NF-kB DNA结合活性，这种作用存在时间和浓度依赖性，结果导致一些调节NF-κB的基因调停肿瘤细胞生长和存活的降低，包括IkBα, X-染色体连锁凋亡抑制蛋白(XIAP), TNF-α，IL-1β,细胞粘附分子(ICAM1),及VEGF。NF-κB调节基因的表达和bortezomib的调节与更多有利的临床反应相关, 增强了对CEP-18770处理的潜在病情预断价值。CEP-18770作用于MM细胞的凋亡前体活性不仅仅针对肿瘤促进的MM 细胞系,对原代MM也有活性，包括复发的和难治愈的病人，其中有些已经用bortezomib治疗过。[1] 此外,CEP-18770和melphalan或bortezomib联用可协同抑制MM 细胞活力。[2]
In Vivo CEP-18770持久抑制肿瘤体重，这种抑制存在剂量相关性。与bortezomib处理相比，CEP-18770诱导肿瘤衰退，存在剂量相关性。 与bortezomib相比, CEP-18770增加无肿瘤鼠的发病率，存在剂量相关性。口服处理CEP-18770产生，肿瘤体重明显降低。与bortezomib相比, CEP-18770更有效且持久抑制肿瘤蛋白酶活性，也存在剂量相关性。CEP-18770的最大细胞凋亡信号比bortezomib高2.5倍。CEP-18770 作用于MM移植瘤中,完全抑制对melphalan敏感和抗melphalan的肿瘤生长。CEP-18770和bortezomib联用，与单独用其中一种处理，诱导对bortezomib敏感的肿瘤完全衰退，且明显延迟抗bortezomib的肿瘤衰退。 在移植瘤模型中，单独口服处理CEP-18770，也显示抗MM效果。[1]
SMILES CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC([C@@H](NC(C1=NC(C2=CC=CC=C2)=CC=C1)=O)[C@H](O)C)=O
靶点 Proteasome
数据来源文献 [1] Piva R,et al. Blood. 2008,111(5),2765-2775.
[2] Sanchez E, et al. Br J Haematol. 2010,148(4),569-581.
[3] Berkers CR, et al. Nat Methods. 2005,2(5),357-362.
规格 10mg 50mg 100mg

是口服活性的蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制剂，能下调核内NF-kappaB活性。

CEP-33779

发表于由

CEP-33779

货号：
IC3740

品牌：
Jinpan

CEP-33779

暂无详情
产品简介
有效期 2年
MDL MFCD22683932
英文名称 CEP-33779
CAS 1257704-57-6
分子式 C24H26N6O2S
分子量 462.57
储存条件 2-8℃
纯度 ≥98%
外观（性状） Solid
单位 瓶
生物活性 CEP-33779是一个新颖的，选择性，有口服活性的JAK2抑制剂，IC50值为1.8±0.6 nM。[1-3]
IC50 JAK2:1.8 nM ; JAK3:150 nM [1-3]
In Vitro CEP-33779在无毒浓度下，对过量表达多药耐药细胞的P-糖蛋白过表达其抗癌底物敏感。 CEP-33779通过抑制P-糖蛋白转运功能的过度表达，显着增加细胞内积聚并减少阿霉素的外排[3]。
In Vivo CEP-33779在裸鼠中表现出有利的PK特征，静脉内半衰期为1小时，中度分布（Vd = 2.6L / kg），并且可测量的口服暴露，估计的生物利用度为33％。它证明了CWR22异种移植模型的抗肿瘤功效;以30mg / kg bid口服给药14天导致5/10只动物的肿瘤停滞和部分消退[1]。 CEP-33779给药导致大多数动物肿瘤几乎完全萎缩;少数剩余的肿瘤结节小，血管化不良，并且有坏死的外观。 CEP-33779抑制肿瘤中NF-κB的激活[2]。
激酶实验 测量杆状病毒表达的人JAK1，JAK2或JAK3的激酶活性。每个96孔Costar高结合板在TBS中在37℃下用100μL/孔的10μg/ mL中性抗生物素蛋白包被在37℃下2小时，然后在37°下用100μL/孔的1μg/ mL 15-mer肽底物包被C 1小时。激酶测定混合物（总体积=100μL/孔）由20mM HEPES（pH 7.2），ATP（JAK1和JAK2为0.2μMATP，JAK3为0.1μMATP），1mM MnCl 2,0.1％BSA和CEP组成将-33779（在DMSO中稀释，在测定中最终2.5％DMSO）加入测定板中。加入酶，使反应在室温下进行20分钟。通过添加100μL/孔稀释的Eu-N1标记的PY100抗体来进行磷酸化产物的检测。将样品在室温下孵育1小时，然后加入100μL增强溶液。将板搅拌10分钟，并测量所得溶液的荧光。确定IC50值[1]。
SMILES O=S(C1=CC=C(C2=CC=CN3C2=NC(NC4=CC=CC(N5CCN(C)CC5)=C4)=N3)C=C1)(C)=O
靶点 JAK
动物实验 小鼠：携带CWR22异种移植物的裸鼠口服给予55mg / kg CEP-33779或载体（PEG400）。在给药后2,6和24小时，处死动物（3只/组），切除肿瘤并制备血浆样品。使用补充有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的基于Triton的提取缓冲液制备肿瘤提取物。在SDS-PAGE凝胶上分离等量的提取物，并使用特异性抗体通过蛋白质印迹分析STAT3磷酸化和表达[1]。
数据来源文献 [1]. Dugan BJ, et al. A selective, orally bioavailable 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyridine-based inhibitor of Janus kinase 2 for use in anticancer therapy: discovery of CEP-33779. J Med Chem. 2012 Jun 14;55(11):5243-54.

[2]. Seavey MM, et al. Therapeutic efficacy of CEP-33779, a novel selective JAK2 inhibitor, in a mouse model of colitis-induced colorectal cancer. Mol Cancer Ther. 2012 Apr;11(4):984-93.

[3]. Tang SJ, et al. CEP-33779 antagonizes ATP-binding cassette subfamily B member 1 mediated multidrug resistance by inhibiting its transport function. Biochem Pharmacol. 2014 Sep 15;91(2):144-56
规格 2mg 5mg

CEP-33779是一个新颖的，选择性的JAK2抑制剂。