高分文献解读｜慢性肺部感染促进乳腺癌肺转移新机制

高分文献解读｜慢性肺部感染促进乳腺癌肺转移新机制

乳腺癌是一种高度恶性的肿瘤，可以转移到各种器官，肺转移是乳腺癌患者死亡的重要原因之一。有研究表明转移器官的免疫微环境在乳腺癌的转移中起着至关重要的作用。病原体如病毒和细菌的感染可以改变肺部的免疫状态。然而，由细菌引起的慢性炎症对在肺中形成抑制转移作用的影响尚不清楚，并且特异性免疫介质对肿瘤转移的影响也在很大程度上没有确定。近期，四川大学华西医院与中国科学院大学研究团队合作在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=39.3）上发表题为“Chronic pulmonary bacterial infection facilitates breast cancer lung metastasis by recruiting tumor-promoting MHCIIhi neutrophils”的文章，通过对小鼠模型的研究，研究团队发现慢性肺部细菌感染通过将一种具有促癌特性的肿瘤浸润MHCIIhi中性粒细胞亚型招募到肺部来增强乳腺癌的肺转移。此外，研究人员发现肺组织中的CCL2是招募和维持MHCIIhi中性粒细胞的重要环境信号。该项研究将细菌-免疫交互作用与乳腺癌的肺转移联系在一起，并将MHCIIhi中性粒细胞确定为慢性感染和肿瘤转移之间的主要中介。上海金畔生物非常荣幸能够作为供应商为该项研究提供高品质ELISA试剂盒，为生物医学领域的科研贡献一份力量。

引用产品

该研究使用了金畔QuantiCyto® Mouse CCL2/JE/MCP-1 ELISA kit（小鼠单核细胞趋化蛋白-1 ELISA试剂盒），来检测小鼠血清样本中CCL2 (MCP-1)的含量。

研究概述

乳腺癌肺转移是造成患者死亡的重要原因。乳腺癌及其他肿瘤患者均受肿瘤细胞的困扰，由于放疗、化疗等治疗途径会引起免疫损伤，肿瘤患者免疫防御能力较弱，易受致病菌侵袭导致慢性肺部感染。铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌等是乳腺癌肺转移患者肺部细菌检出率较高的院内感染细菌。因此，病原菌引起的慢性炎症与乳腺癌转移的关系具有重要的研究意义。

图. 慢性肺部细菌感染引发肺转移机制示意图

研究团队通过原位注射4T1小鼠乳腺癌细胞建立了自发性转移小鼠模型，并在肿瘤发生后向气管内注射包埋PAO1(铜绿假单胞菌菌株)的琼脂微球，建立了慢性肺部感染(chronic pulmonary infection, CI)小鼠模型。虽然4T1乳腺癌细胞系是一种具备高度致瘤性和侵袭性的细胞系，能够自发地从乳腺转移到肺部，但研究结果表明慢性细菌感染加速了这一过程。研究团队在自发性乳腺癌MMTV-PyMT模型小鼠中进行了相同的实验。同样，由PAO1引起的慢性肺部感染增加了小鼠肺的重量，增强了乳腺癌肺转移，但不影响原位肿瘤的大小。然而急性感染可抑制肿瘤肺转移。

基于慢性肺部感染可能改变肺部免疫微环境从而影响乳腺癌源性肺转移过程的假设，通过质谱流式检测技术（CyTOF）表征慢性感染肺组织中的免疫细胞状态，研究团队发现了一个独特的、在感染组高表达的MHCIIhi中性粒细胞群体。为了进一步了解MHCIIhi中性粒细胞在肿瘤转移进程中是否发挥作用，研究团队从荷瘤小鼠体内分离出中性粒细胞，比较MHCIIhi和MHCIIlow两类中性粒细胞的功能。结果表明，MHCIIhi和MHCIIlow中性粒细胞均可促进肿瘤迁移，且与MHCIIlow中性粒细胞相比，MHCIIhi中性粒细胞对肿瘤迁移的影响更强，可能具备重塑肺部微环境、促进肿瘤细胞运动从而转移定植的作用。体内功能实验验证中，将MHCIIhi和MHCIIlow两种中性粒细胞分别通过气管滴入荷瘤小鼠肺中，结果显示MHCIIhi组小鼠肺部具有更多的转移结节。

为了探明慢性肺部细菌感染促进MHCIIhi中性粒细胞向肺部募集的机制，作者通过RNA-seq测序技术发现了慢性感染的小鼠肺组织内高表达CCL2趋化因子。qPCR和ELISA实验同样证实了感染小鼠肺组织和外周血中高表达CCL2。CCL2募集的MHCIIhi中性粒细胞在体外和体内均表现出促癌功能；用中和抗体封闭感染后的荷瘤小鼠的CCL2趋化因子，将显著抑制乳腺癌的肺转移进程。

该研究首次证实慢性肺部细菌感染促进乳腺癌的肺转移进程，慢性炎症升高肺部CCL2的含量，CCL2迁移到外周血中募集具有促瘤作用的MHCIIhi中性粒细胞至肺组织，从而促进乳腺癌肺转移。该研究不仅丰富了中性粒细胞异质性细胞亚群类别，也为临床控制乳腺癌肺转移提供了新的视角和证据，能够为肿瘤免疫治疗提供新思路和理论依据。

文献引用

Ma T, Tang Y, Wang T, et al. Chronic pulmonary bacterial infection facilitates breast cancer lung metastasis by recruiting tumor-promoting MHCIIhi neutrophils[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023, 8(1): 296.

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趋化因子（Chemokine）是细胞因子中一个结构相关的大家族，大部分的趋化因子为分子量约10kDa左右的分泌蛋白，具备刺激细胞迁徙、刺激各类定向和非定向迁徙行为、影响细胞增殖分化等功能。上海金畔生物可为您提供多种小鼠趋化因子ELISA试剂盒，满足您相关课题的研究需求。如需了解详细信息、咨询产品报价和折扣，欢迎联系上海金畔生物！

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高分文献解读｜乳酸通过与可溶性腺苷酸环化酶结合调控铁代谢

乳酸(LA)的过量产生可能发生在运动期间或者许多疾病中，例如癌症中。个人伴有高乳酸血症的患者常表现为贫血、血清铁减少以及一种铁代谢关键调控因子—铁调素（hepcidin）升高。然而，目前尚不清楚乳酸是否以及如何调节铁调素的表达。近期，中国科学院生态环境科学研究中心刘思金老师团队在期刊《Cell Metabolism》（IF=29）上发表题为“Lactate modulates iron metabolism by binding soluble adenylyl cyclase”的文章，展示乳酸与正常肝细胞中的可溶性腺苷酸环化酶(sAC)结合，并影响正常肝细胞中的全身铁稳态，上调小鼠铁调素的表达。该研究将高乳酸血症与缺铁联系起来，为运动员和乳酸酸中毒患者的贫血提供了一个全新的机制的阐述。该研究阐明了代谢与铁稳态之间的关联，乳酸诱导的铁调素表达对病理学与治疗均有重要意义。

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本文中使用了金畔QuikCyto® Human IL-6 ELISA kit (Quick Test)、QuantiCyto® Human CRP ELISA kit 与 QuickCyto® Mouse IL-6 ELISA kit (Quick Test)，检测了血清样本中目标蛋白的含量。

研究详情

先前人们通常认为乳酸（LA）是糖酵解过程中的废产物，而现在人们逐渐认识到它是一种重要的能量来源底物和信号分子。

通过分析健康年轻人志愿者血清乳酸与铁调素水平的关系，研究发现血清中乳酸的浓度与铁调素呈正相关，与血清铁呈负相关。为了进一步了解乳酸如何调节铁调素，志愿者们接受了Wingate测试，证实了先前的研究结果，对比没有运动时的数据，运动后血清铁的水平下降，这一发现表明运动后铁调素的增加促使了血清铁的变化，在游泳小鼠中也观察到了类似的变化。

为了了解乳酸如何促进铁调素表达，研究人员根据在健康参与者中观察到的结果，用高浓度乳酸处理了各种正常肝细胞（NCTC-1469、AML-12 和 L02）和肝癌（Hepa1-6 和 HCCLM3）细胞系，重点研究了乳酸在相对高浓度下调节铁调素表达的作用，铁调素表达在短时间内对高浓度乳酸快速响应，而较低浓度要12小时才能发挥作用；该浓度与某些生理状态（如运动）和各种病理条件具有更大的相关性。

GPR81与GPR132均为得到广泛研究的与tmAC相关的乳酸受体。然而，在该研究中，敲低GPR81与GPR132或添加tmAC抑制剂并不影响乳酸在促进铁调素表达中的作用，sAC抑制剂却可以中和乳酸的作用。这些结果说明GPR81与GPR132可能参与乳酸诱导的铁调素表达。

此外，乳酸对体内肝脏铁调素表达也有类似的影响。研究人员发现乳酸与正常肝细胞中的可溶性腺苷酸环化酶结合，并通过增加铁调素的表达来影响小鼠全身性铁稳态。体外、体内和计算机实验均表明，LA-sAC相互作用提高了环磷酸腺苷（cAMP）的水平，从而激活了PKA-Smad1/5/8信号通路，进而增强了铁调素的转录。

该研究将高乳酸血症与缺铁联系起来，为运动员和乳酸酸中毒患者贫血的原因提供了解释，认为乳酸可能是导致参加耐力运动的运动员出现多因素贫血的一大因素。据悉，在运动和许多疾病（如癌症）中可能会产生过量的乳酸。高乳酸血症患者通常具有贫血、血清铁降低和铁调素升高的症状。研究结果表明，乳酸会加剧缺铁，从而建立了高乳酸血症和缺铁性贫血之间的联系。研究人员还认为，乳酸诱导的铁调素的产生可能具有生理和病理意义。过量的乳酸主要由肝脏通过糖异生（Cori 循环）和 ATP 生成（氧化磷酸化，TCA）清除，过程需要多种酶的参与。另一方面，铁是多种蛋白质组成的关键成分，它可以以有机辅助因子的形式存在，如血红素，也可以作为无机辅助因子存在，如铁螯合酶中的元素铁或铁硫簇(ISCs)。乳酸诱导铁调素降低细胞膜上 FPN 的浓度和活性，并升高细胞内铁，可能有助于线粒体清除乳酸。

然而，长时间运动过程中，骨骼肌或浸润的免疫细胞会合成和分泌IL-6，从而导致微炎症。在该篇研究中，无法通过肌肉活检评估志愿者的微炎症。因此，要确认微炎症不足以升高血清IL-6水平仍然具有挑战性。此外，未来需要更多的酶动力学研究与乳酰化机制研究。

文献引用：

Liu W, Zhang S, Li Q, et al. Lactate modulates iron metabolism by binding soluble adenylyl cyclase[J]. Cell Metabolism, 2023.

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2023年7月，金畔ELISA试剂盒新增引用文献37篇，文献内容包括乳酸调控铁代谢、活性氧（ROS）氧化应激影响肿瘤微环境中免疫细胞浸润、间充质干细胞（MSCs）免疫调节活性等多个主题，涵盖免疫学、癌症生物学、神经科学等多个研究领域。其中，影响因子最高为29，影响因子≥10文献共7篇。

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