高分文献解读｜妊娠引起的肠道菌群改变驱动巨噬细胞焦亡和脓毒症炎症反应

脓毒症是指因感染引起的反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，可累及多个脏器，导致脏器官功能损害或衰竭。脓毒症是导致孕产妇死亡的主要原因之一，常常导致新生儿发育畸形、早产、以及流产等严重后果。今年2月，南方医科大学龚神海/姜勇/肖炜教授团队在期刊Immunity（发表时IF=43.474）上发表了研究论文Pregnancy-induced changes to the gut microbiota drive macrophage pyroptosis and exacerbate septic inflammation，聚焦于妊娠期肠道菌群变化与脓毒症免疫功能紊乱研究并取得进展。上海金畔生物非常荣幸能够作为供应商为该项研究提供高品质ELISA试剂盒，为生物医学领域的科研贡献一份力量。

引用产品

该项研究中使用上海金畔生物QuantiCyto^® Mouse IL-18 ELISA kit、QuantiCyto^® Mouse IL-6 ELISA kit与QuantiCyto^® Mouse IL-1β ELISA kit检测血清样本中相关细胞因子的含量。

研究详情

有临床证据表明怀孕期间发生的生理和免疫变化与感染和败血症期间疾病恶化的结果有关，但这些关联是如何加剧炎症的发展还没有被研究过。南方医科大学的研究团队通过使用抗生素治疗和粪便微生物转移，证明脓毒症易感性是由妊娠诱导的小鼠和人类肠道微生物组的变化驱动的。

通过综合评估对妊娠期小鼠与女性的肠道菌的多组学测试与同源重组结果，研究团队揭示了怀孕期间Parabacteroides merdae (P. merdae)（肠道粪副拟杆菌）数量减少将导致其代谢产物芒柄花素(Formononetin，FMN)减少和巨噬细胞死亡增加，从而导致整体免疫力下降，以至于不足以充分地清除侵入人体的病原体，加速了脓毒症患者的死亡。

从分子机制上来看，FMN通过抑制负向调控蛋白受体巨噬细胞内异质核糖核蛋白UL2（hnRNPUL2）向细胞核的易位，随后与NLRP3启动子结合，抑制巨噬细胞的焦亡。

用FMN治疗或借助腺病毒技术敲除小鼠的hnRNPUL2，发现能够保护脓毒症小鼠的多器官衰竭并提高生存概率。P. merdae和FMN的肠道丰度与脓毒症患者的进展呈负相关。

本项研究成果揭示了微生物免疫轴在妊娠脓毒症宿主中被破坏，突出了FMN-hnRNPUL2-NLRP3这一菌群-免疫互作轴在脓毒症的治疗期间具备的重要生物学意义，为研究妊娠期脓毒症的治疗方案提供有前景的策略和潜力。

文献引用

Chen X, Wu R, Li L, et al. Pregnancy-induced changes to the gut microbiota drive macrophage pyroptosis and exacerbate septic inflammation[J]. Immunity, 2023, 56(2): 336-352. e9.

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肠道菌群

研究新进展—肠道菌群或与肿瘤免疫治疗效果相关

在过去的十年里，免疫检查点封闭抗体的使用彻底改变了癌症治疗。CTLA-4和PD-1阻断抗体是转移性黑色素瘤患者最常用的免疫疗法之一，但许多患者使用后仍无反应，复发很常见。CTLA-4治疗仅在大约20%患者中有效。最近的研究结果表明，肠道菌群的组成与CTLA-4和PD-1抗体的抗肿瘤功效有关。

众所周知，肠道中的一些共生细菌群产生的代谢物在免疫反应的调节中起着关键作用。这些代谢物包括短链脂肪酸 (short-chain fatty acids ,SCFAs)，主要是乙酸酯(C2)、丙酸酯(C3)和丁酸酯(C4)。考虑到这一点，法国Villejuif的Gustave Roussy癌症研究所的Nathalie Chaput博士的研究小组假设CTLA-4抗体的抗肿瘤效果可能受到体内微生物产生的短链脂肪酸的影响。

为了验证这一假设，将丁酸盐通过饮用水给予荷瘤小鼠。这些小鼠还接受了CTLA-4抗体或其同种型对照的i.p .注射。令人惊讶的是，在三种不同的肿瘤模型(CT26、MC38和MCA101)中，添加丁酸盐消除了CTLA-4的抗肿瘤作用。进一步研究，作者发现丁酸盐阻断了CTLA-4抗体诱导的树突细胞成熟，这限制了树突细胞刺激T细胞的能力，从而限制了抗肿瘤免疫能力。该小组发现，用ipilimumab(anti CTLA-4)治疗者的血液中丁酸盐水平高的黑色素瘤患者减少了记忆T细胞的积累。

以上研究成果发布在Nature Communications文献 ” Systemic short chain fatty acids limit antitumor effect of CTLA-4 blockade in hosts with cancer” 中，该研究小组使用了BioXCell的InVivoPlus anti-mouse CLTA-4(Clone: 9D9)抗体, 揭示了微生物产生的短链脂肪酸对CTLA-4抗体抗肿瘤的效果抑制。

摘要：Gut microbiota composition influences the clinical benefit of immune checkpoints in patients with advanced cancer but mechanisms underlying this relationship remain unclear. Molecular mechanism whereby gut microbiota influences immune responses is mainly assigned to gut microbial metabolites. Short-chain fatty acids (SCFA) are produced in large amounts in the colon through bacterial fermentation of dietary fiber. We evaluate in mice and in patients treated with anti-CTLA-4 blocking mAbs whether SCFA levels is related to clinical outcome.  High blood butyrate and propionate levels are associated with resistance to CTLA-4 blockade and higher proportion of Treg cells. In mice, butyrate restrains anti-CTLA-4-induced upregulation of CD80/CD86 on dendritic cells and ICOS on T cells, accumulation of tumor-specific T cells and memory T cells. In patients, high blood butyrate levels moderate ipilimumab-induced accumulation of memory and ICOS + CD4 + T cells and IL-2 impregnation. Altogether, these results suggest that SCFA limits anti-CTLA-4 activity.

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-16079-x

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