研究炎症小体的未来趋势如何？

炎症小体是一种胞浆蛋白复合物，能够快速识别及抵御微生物和非感染性的侵袭。它们充当信号枢纽来诱导炎性细胞因子的成熟和分泌，继而引发免疫原性细胞的溶解性死亡，即细胞焦亡。

过去二十年间，研究人员在免疫细胞和非免疫细胞都发现多种炎症小体的传感器。这显示炎症小体是先天免疫防御的重要前哨，其激活有助清除病原体。虽然如此，它也可在自体炎症、神经退行性疾病和代谢性疾病等条件下导致无菌的炎症反应发生。相关疾病的例子有痛风性关节炎、阿尔茨海默病和2型糖尿病。此外，炎症小体在癌症中具有双向作用，既可以保护宿主，也可以促进肿瘤生长。

NLRP3是典型炎症小体的代表，且最为广泛研究，并与多种疾病和症状紧密关连。虽然其确实的激活机制仍存在争议，NLRP3已是开发炎症小体调节剂的生物技术公司中的热门靶点，如Inflazome、IFM Therapeutics、Nodthera和Jecure这些公司都专注于NLRP3的小分子拮抗剂的开发。在患上高死亡率疾病越趋普遍的现代社会中，这种拮抗剂可能成为理想的治疗药物。

虽然我们在理解炎症小体及其对人体健康和疾病的影响上取得了重大进展，但仍有些问题尚未解开。例如各种炎症小体传感器在多大程度上参与了先天免疫防御？炎症小体是专门针对某一特定的威胁，还是能协同发挥作用？大量的研究工作已经反映了调节炎症小体的复杂性，为开发介入治疗开辟了新的途径。

炎症小体的黄金时代尚未到来……

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炎症小体与疾病

在过去的一个世纪，现代社会已经历疾病转型，非传染性疾病正式取代传染性疾病成为主要死因。大多数的非传染性疾病与炎症小体有关，其中NLRP3与许多病理学有密切关系。现时临床上使用不同的方法来克服炎症相关疾病对公共卫生带来的巨大影响。

非传染性疾病

NLRP3的功能获得型（gain-of-function）突变可以导致如Cryopyrin相关的周期性综合征（CAPS）的自身炎症性疾病。其他炎性症状包括2型糖尿病、痛风性关节炎、癌症、心血管疾病和阿尔茨海默氏症，都是与NLRP3介导的慢性炎症反应有关，这些炎症继发于无菌危险信号在组织的积累 [35]。另外，白癜风、艾迪生病和1型糖尿病等自身免疫疾病与NLRP1的单核苷酸多态性有关 [46]。家族性冷性自身炎症综合征（FCAS）、小肠结肠炎和复发性巨噬细胞活化综合征（MAS）则与NLRC4的突变有关 [15]。而Pyrin的功能获得型基因突变与家族性地中海热（FMF）相关 [15]。

细胞因子风暴

炎症细胞因子的过度分泌可导致器官衰竭和死亡。NLRP3诱导的炎症反应失调与中毒性休克样症状（如链球菌中毒性休克样综合征（STSLS））[102]以及急性呼吸窘迫症状（如SARS-CoV-2病毒所引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19））等有关 [103]。

治疗方法

大多数临床认可的治疗方法旨在阻断炎性IL-1β/IL-1R信号。重组人源IL-1R拮抗剂Anakinra、抗IL-1β单克隆抗体Canakinumab和人源IL1R-Fc融合蛋白Rilonacept均有效治疗CAPS。这些药物也可能有助于代谢性和神经退行性相关炎症 [36]。另一方面，类似于IL-1阻断剂，靶向IL-18信号的Tadekinig alfa和GSK1070806已进入临床试验阶段 [36]。然而这些药物有其局限性，包括缺乏特异性靶点和增加感染风险。目前另一个有望的治疗方法是使用特定炎症小体传感器作为药理学抑制剂，其中一种特殊的NLRP3抑制剂MCC950是重要的例子 [99, 100]。它的效率在小鼠炎性疾病模型中得到了证实，并已在类风湿关节炎的II期临床试验中测试。虽然MCC950被发现会引起肝脏毒性 [35, 36]，但它成功帮助研究人员改良出更有效安全的分子。

重要的是，慢性炎症亦可导致癌症。一旦建立了肿瘤，它会生长在抑制性环境中以逃避免疫反应。因此，诱导细胞焦亡的化合物有望杀死癌细胞并改善抗肿瘤T细胞反应 [104]。

参考资料：

15. Xue, Y., et al., Trends in Immunology, 2019. 40(11): p. 1035-1052.

35. Mangan, M.S.J., et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2018. 17: p. 588.

36. Chauhan, D., L. Vande Walle, and M. Lamkanfi, Immunol Rev, 2020. 297(1): p. 123-138.

46. Platnich, J. and D. Muruve, Archives of Biochemistry and Biophysics, 2019. 670.

102. Lin, L., et al., PLOS Pathogens, 2019. 15(6): p. e1007795.

103. Freeman, T.L. and T.H. Swartz, Frontiers in Immunology, 2020. 11(1518).

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炎症小体抑制剂种类及相关产品

炎症小体的信号可以在不同程度上被药理学抑制。InvivoGen提供了一系列的抑制剂来阻断炎症小体诱导的反应。这些包括靶向特定传感器或炎性caspase，以及多靶点（例如NF-κB和传感器）的小分子化合物。所有InvivoGen的抑制剂都经测试确保没有细菌污染物，避免实验出现偏差。

Caspase抑制剂

Ac-YVAD-cmk

Ac-YVAD-cmk是一种可以穿透细胞膜、具有选择性和不可逆的CASP-1抑制剂，不过它对CASP-4/5的活性很低。它的小肽序列是基于proIL-1β中的CASP-1特异性序列 [87]。

Z-VAD-FMK

Z-VAD-FMK是一种可以穿透细胞膜的泛caspase抑制剂，能不可逆转地结合到caspase的催化位点。它已被证明在细胞中能强效抑制经NLRP3诱导的CASP-1活化 [87, 88]。

VX-765

VX-765是一种由血浆酯酶转化为VRT-043198拟肽代谢物的前药，能有效抑制CASP-1和CASP-4。它通过共价修饰caspase催化的半胱氨酸来发挥抑制作用 [89, 90]。

多靶点抑制剂

Parthenolide

Parthenolide（小白菊内酯）具有多种靶点，包括NF-κB、炎症小体传感器和CASP-1。这种化合物能抑制多种炎症小体的活性，包括NLRP1、NLRP3、NLRC4，但不抑制AIM2 [91-93]。从机制上讲，有研究指出Parthenolide能抑制NF-κB活化所需的IκB激酶功能 [94]，并使CASP-1中的半胱氨酸残基和NLRP3的ATPase结构域烷基化 [93]。

BAY11-7082

BAY11-7082不只是一种NF-κB通道抑制剂 [96]，还会通过阻断传感的ATPase活性，直接抑制NLRP3 [91]。这种化合物不影响NLRP1的激活。可能是由于对细菌本身的毒性作用，它会部分抑制沙门氏菌诱导的NLRC4炎症小体 [91]。

Isoliquiritigenin

Isoliquiritigenin（异甘草素）具有多种作用。这种分子通过阻断IκB激酶活性来抑制TNF-α诱导的NF-κB活化 [97]。它还会抑制NLRP3-ASC的寡聚化反应 [93]。值得注意的是，Isoliquiritigenin是一种比Parthenolide和Glybenclamide更有效的NLRP3抑制剂，且有研究指出它对AIM2炎症小体并没有抑制作用 [93]。

ODN TTAGGG (A151)

A151是合成的寡核苷酸，除了TLR9拮抗剂，也是对dsDNA与cGAS和AIM2炎症小体间结合的强效竞争性抑制剂 [98]。

NLRP3抑制剂

MCC950

MCC950（又名CRID3或CP-456773）是一种强效、可逆的NLRP3特异性抑制剂，可防止NLRP3炎症小体组装，而不影响AIM2、NLRC4或NLRP1炎症小体。它直接靶向NLRP3的NATCH结构域并干扰ATP水解，从而阻止NLRP3的构象变化和寡聚化过程 [99, 100]。

Glybenclamide

Glybenclamide（格列本脲）又名 Glyburide（优降糖），它通过诱导ATP敏感性钾通道关闭，间接抑制NLRP3炎症小体的活化，从而提高细胞内K+浓度。这种化合物作用于ATP受体P2X7的下游和NLRP3的上游 [101]。由于尚未检测到其对NLRC4和NLRP1介导的应答的影响，Glybenclamide似乎是一种NLRP3特异性的抑制剂 [101]。

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