研究新进展—粘膜微环境里中性粒细胞炎症在病毒易感性中的作用

为什么有些人接触病毒后会生病，而有些人不会？虽然一些证据指出了可能由于暴露的持续时间或先前感染产生的抗体导致，但可变传播的生物学基础仍不完全清楚。为了弄清这个问题，由Peter Openshaw博士领导的伦敦帝国理工学院的研究小组开始了他们的研究，他们用呼吸道合胞病毒(RSV)感染健康志愿者，这种病毒在成人中会引起轻微症状，但在婴儿中会很严重。在志愿者接种病毒之前，从他们的鼻粘膜中提取样本。在纳入研究的58名志愿者中，57%出现症状。对感染前样本的RNA表达分析表明，最终患病的个体在感染前表达了炎症性的中性粒细胞信号。此外，那些没有出现症状的人在感染后采集的样本中显示出先天免疫活性水平增加。这些结果表明，感染前粘膜中存在的中性粒细胞炎症可能是决定谁易受感染的重要因素。

该研究团队首先研究了人类志愿者，然后用小鼠模型验证了他们的发现，他们使用一种中性粒细胞化学吸引剂CXCL1来模拟在人类志愿者中看到的中性粒细胞的增加。感染前给予小鼠CXCL1，小鼠病情加重可见CD8+ T细胞浸润。研究人员使用Bio X Cell的anti-mouse Ly6G antibody用于耗尽CXCL1处理的RSV感染小鼠的中性粒细胞。这些小鼠比用同种型对照治疗的小鼠患病更少，证实了感染前鼻粘膜中性粒细胞的增加导致对病毒感染的易感性。研究人员使用Bio X Cell的anti-mouse CD8 antibody来耗尽CXCL1处理的小鼠中的CD8+ T细胞，RSV感染的小鼠也导致不太严重的疾病，证明CD8+ T细胞介导疾病的严重。

以上研究成果发布在Science杂志题为 ” Neutrophilic inflammation in the respiratory mucosa predisposes to RSV infection” 文献中，该研究小组使用了Bio X Cell的 anti-mouse Ly6G (clone 1A8)和anti-mouse CD8 (clone YTS169.4)抗体来帮助确定中性粒细胞炎症是呼吸道感染易感性的重要组成部分。该项研究成果表明了在呼吸道感染了解粘膜微环境的重要性，并强调了局部干预的目标，这可能会增强对一系列呼吸道病原体的抵抗。

文章原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aba9301

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研究新进展—肠道菌群或与肿瘤免疫治疗效果相关

在过去的十年里，免疫检查点封闭抗体的使用彻底改变了癌症治疗。CTLA-4和PD-1阻断抗体是转移性黑色素瘤患者最常用的免疫疗法之一，但许多患者使用后仍无反应，复发很常见。CTLA-4治疗仅在大约20%患者中有效。最近的研究结果表明，肠道菌群的组成与CTLA-4和PD-1抗体的抗肿瘤功效有关。

众所周知，肠道中的一些共生细菌群产生的代谢物在免疫反应的调节中起着关键作用。这些代谢物包括短链脂肪酸 (short-chain fatty acids ,SCFAs)，主要是乙酸酯(C2)、丙酸酯(C3)和丁酸酯(C4)。考虑到这一点，法国Villejuif的Gustave Roussy癌症研究所的Nathalie Chaput博士的研究小组假设CTLA-4抗体的抗肿瘤效果可能受到体内微生物产生的短链脂肪酸的影响。

为了验证这一假设，将丁酸盐通过饮用水给予荷瘤小鼠。这些小鼠还接受了CTLA-4抗体或其同种型对照的i.p .注射。令人惊讶的是，在三种不同的肿瘤模型(CT26、MC38和MCA101)中，添加丁酸盐消除了CTLA-4的抗肿瘤作用。进一步研究，作者发现丁酸盐阻断了CTLA-4抗体诱导的树突细胞成熟，这限制了树突细胞刺激T细胞的能力，从而限制了抗肿瘤免疫能力。该小组发现，用ipilimumab(anti CTLA-4)治疗者的血液中丁酸盐水平高的黑色素瘤患者减少了记忆T细胞的积累。

以上研究成果发布在Nature Communications文献 ” Systemic short chain fatty acids limit antitumor effect of CTLA-4 blockade in hosts with cancer” 中，该研究小组使用了BioXCell的InVivoPlus anti-mouse CLTA-4(Clone: 9D9)抗体, 揭示了微生物产生的短链脂肪酸对CTLA-4抗体抗肿瘤的效果抑制。

摘要：Gut microbiota composition influences the clinical benefit of immune checkpoints in patients with advanced cancer but mechanisms underlying this relationship remain unclear. Molecular mechanism whereby gut microbiota influences immune responses is mainly assigned to gut microbial metabolites. Short-chain fatty acids (SCFA) are produced in large amounts in the colon through bacterial fermentation of dietary fiber. We evaluate in mice and in patients treated with anti-CTLA-4 blocking mAbs whether SCFA levels is related to clinical outcome.  High blood butyrate and propionate levels are associated with resistance to CTLA-4 blockade and higher proportion of Treg cells. In mice, butyrate restrains anti-CTLA-4-induced upregulation of CD80/CD86 on dendritic cells and ICOS on T cells, accumulation of tumor-specific T cells and memory T cells. In patients, high blood butyrate levels moderate ipilimumab-induced accumulation of memory and ICOS + CD4 + T cells and IL-2 impregnation. Altogether, these results suggest that SCFA limits anti-CTLA-4 activity.

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-16079-x

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