高分文献解读｜慢性肺部感染促进乳腺癌肺转移新机制

高分文献解读｜慢性肺部感染促进乳腺癌肺转移新机制

乳腺癌是一种高度恶性的肿瘤，可以转移到各种器官，肺转移是乳腺癌患者死亡的重要原因之一。有研究表明转移器官的免疫微环境在乳腺癌的转移中起着至关重要的作用。病原体如病毒和细菌的感染可以改变肺部的免疫状态。然而，由细菌引起的慢性炎症对在肺中形成抑制转移作用的影响尚不清楚，并且特异性免疫介质对肿瘤转移的影响也在很大程度上没有确定。近期，四川大学华西医院与中国科学院大学研究团队合作在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=39.3）上发表题为“Chronic pulmonary bacterial infection facilitates breast cancer lung metastasis by recruiting tumor-promoting MHCIIhi neutrophils”的文章，通过对小鼠模型的研究，研究团队发现慢性肺部细菌感染通过将一种具有促癌特性的肿瘤浸润MHCIIhi中性粒细胞亚型招募到肺部来增强乳腺癌的肺转移。此外，研究人员发现肺组织中的CCL2是招募和维持MHCIIhi中性粒细胞的重要环境信号。该项研究将细菌-免疫交互作用与乳腺癌的肺转移联系在一起，并将MHCIIhi中性粒细胞确定为慢性感染和肿瘤转移之间的主要中介。上海金畔生物非常荣幸能够作为供应商为该项研究提供高品质ELISA试剂盒，为生物医学领域的科研贡献一份力量。

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该研究使用了金畔QuantiCyto® Mouse CCL2/JE/MCP-1 ELISA kit（小鼠单核细胞趋化蛋白-1 ELISA试剂盒），来检测小鼠血清样本中CCL2 (MCP-1)的含量。

研究概述

乳腺癌肺转移是造成患者死亡的重要原因。乳腺癌及其他肿瘤患者均受肿瘤细胞的困扰，由于放疗、化疗等治疗途径会引起免疫损伤，肿瘤患者免疫防御能力较弱，易受致病菌侵袭导致慢性肺部感染。铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌等是乳腺癌肺转移患者肺部细菌检出率较高的院内感染细菌。因此，病原菌引起的慢性炎症与乳腺癌转移的关系具有重要的研究意义。

图. 慢性肺部细菌感染引发肺转移机制示意图

研究团队通过原位注射4T1小鼠乳腺癌细胞建立了自发性转移小鼠模型，并在肿瘤发生后向气管内注射包埋PAO1(铜绿假单胞菌菌株)的琼脂微球，建立了慢性肺部感染(chronic pulmonary infection, CI)小鼠模型。虽然4T1乳腺癌细胞系是一种具备高度致瘤性和侵袭性的细胞系，能够自发地从乳腺转移到肺部，但研究结果表明慢性细菌感染加速了这一过程。研究团队在自发性乳腺癌MMTV-PyMT模型小鼠中进行了相同的实验。同样，由PAO1引起的慢性肺部感染增加了小鼠肺的重量，增强了乳腺癌肺转移，但不影响原位肿瘤的大小。然而急性感染可抑制肿瘤肺转移。

基于慢性肺部感染可能改变肺部免疫微环境从而影响乳腺癌源性肺转移过程的假设，通过质谱流式检测技术（CyTOF）表征慢性感染肺组织中的免疫细胞状态，研究团队发现了一个独特的、在感染组高表达的MHCIIhi中性粒细胞群体。为了进一步了解MHCIIhi中性粒细胞在肿瘤转移进程中是否发挥作用，研究团队从荷瘤小鼠体内分离出中性粒细胞，比较MHCIIhi和MHCIIlow两类中性粒细胞的功能。结果表明，MHCIIhi和MHCIIlow中性粒细胞均可促进肿瘤迁移，且与MHCIIlow中性粒细胞相比，MHCIIhi中性粒细胞对肿瘤迁移的影响更强，可能具备重塑肺部微环境、促进肿瘤细胞运动从而转移定植的作用。体内功能实验验证中，将MHCIIhi和MHCIIlow两种中性粒细胞分别通过气管滴入荷瘤小鼠肺中，结果显示MHCIIhi组小鼠肺部具有更多的转移结节。

为了探明慢性肺部细菌感染促进MHCIIhi中性粒细胞向肺部募集的机制，作者通过RNA-seq测序技术发现了慢性感染的小鼠肺组织内高表达CCL2趋化因子。qPCR和ELISA实验同样证实了感染小鼠肺组织和外周血中高表达CCL2。CCL2募集的MHCIIhi中性粒细胞在体外和体内均表现出促癌功能；用中和抗体封闭感染后的荷瘤小鼠的CCL2趋化因子，将显著抑制乳腺癌的肺转移进程。

该研究首次证实慢性肺部细菌感染促进乳腺癌的肺转移进程，慢性炎症升高肺部CCL2的含量，CCL2迁移到外周血中募集具有促瘤作用的MHCIIhi中性粒细胞至肺组织，从而促进乳腺癌肺转移。该研究不仅丰富了中性粒细胞异质性细胞亚群类别，也为临床控制乳腺癌肺转移提供了新的视角和证据，能够为肿瘤免疫治疗提供新思路和理论依据。

文献引用

Ma T, Tang Y, Wang T, et al. Chronic pulmonary bacterial infection facilitates breast cancer lung metastasis by recruiting tumor-promoting MHCIIhi neutrophils[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023, 8(1): 296.

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IF=82.9！高分文献解读｜吉西他滨联合顺铂化疗激活肿瘤免疫新机制

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）是一种发生于鼻咽部上皮细胞的恶性肿瘤，且高发于中国。吉西他滨联合顺铂（GP）化疗作为鼻咽癌的一种全球标准治疗方案，然而治疗的具体机制目前尚不清楚。中山大学肿瘤防治中心马骏/孙颖教授团队、中山大学生命科学学院邝栋明教授团队合作在顶级期刊Nature Medicine（IF=82.9）上发表题为“The tumor immune microenvironment of nasopharyngeal carcinoma after gemcitabine plus cisplatin treatment”的文章，提供了GP化疗后肿瘤的高分辨率图，揭示了B细胞中的抗肿瘤免疫作用，为临床有效的GP化疗提供了新的生物学见解，并将为癌症患者的个性化治疗策略提供信息。

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该项研究中使用了上海金畔生物（NeoBioscience Technology Co, Ltd）的QuantiCyto® Human IFN-β ELISA kit（EHC026b），检测细胞培养上清液中IFN-β的含量。

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研究一览

本研究通过使用单细胞转录组测序和免疫组库测序，对首次治疗和GP治疗后的NPC样本进行分析，结果揭示GP化疗后肿瘤中CD8+ T细胞的杀伤功能显著增强，树突状细胞（Dendritic cells, DCs）的比例并未显著增加，甚至处于功能抑制状态；巨噬细胞的比例同样不增反降。同时，研究人员观察到，GP化疗后肿瘤中B淋巴细胞的浸润水平显著增加，组织中ILB细胞的比例与鼻咽癌患者的化疗响应性和远期肿瘤控制率呈密切正相关。

从患者的组织样本中分离得到ILB细胞后，通过一系列于自体肿瘤来源的T淋巴细胞共同进行的体外培养实验，研究人员进一步证实了GP化疗诱发的DNA片段释放能够通过TLR9信号通路诱导定位于类三级淋巴样结构中的新细胞亚群 ILB细胞。ILB细胞通过ICOSL–ICOS信号轴促进了滤泡辅助性T细胞（TFH）和I型辅助性T细胞（TH1）细胞的扩增，并令细胞毒性CD8+ T细胞（CTL）的杀伤功能得以增强。此外，GP化疗还能够激活鼻咽癌肿瘤细胞的STING -type-I-interferon通路, 增加MHC Class I的表达I，激活免疫系统有效识别和杀伤鼻咽癌细胞。

空间上，ILB细胞在化疗后聚集形成细胞龛（niche），与T细胞密切接触；ILB niche周围的Ki67+ T, TH1, TFH和CTL细胞的浸润水平显著高于其他区域。ILB与这些效应T细胞聚集形成的结构同时表达MECA-79, CD21,CD20,CD3等，但缺乏生发中心。

该项研究揭示了GP化疗调控鼻咽癌免疫微环境的新机制，确定了肿瘤微环境中ILBs 新细胞亚群的存在。同时，该研究证实该亚群细胞可作为GP化疗获益人群的筛选标记。临床有效的GP化疗能够激活以ILB细胞为核心的抗肿瘤免疫反应，为未来临床实践中制定最佳化疗-免疫治疗联合策略铺平了道路。ILB细胞作为鼻咽癌化疗反应和预后的候选生物标志物，可以优化患者管理。

文献引用：

Lv J, Wei Y, Yin J H, et al. The tumor immune microenvironment of nasopharyngeal carcinoma after gemcitabine plus cisplatin treatment[J]. Nature Medicine, 2023: 1-13.

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