浅谈药物研发中的人工智能

药物发现及开发的过程向来漫长及复杂，平均一款新药从研发到上市耗时十年，成本更可高达数十亿美元。近年兴起使用人工智能（Artificial Intelligence, AI）来辅助药物研发，找出更有潜力的候选药物，提高命中率，从而解决药物发现周期长、成本高的问题。AI旨在通过计算机程式来模拟人类智能的技术，在小分子药物设计的领域被广泛应用。经过几十年研发数据的积累，小分子化合物资料库拥有大量小分子结构、理化特性、与靶标蛋白的相互作用等描述1，AI系统可以通过机器学习（Machine Learning）的算法处理，在庞大的资料库找出模式，然后预测具有理想特性的先导化合物2。现有AI技术已经可以支持前期药物研发活动的不同阶段，如寻找和验证靶点、合成及筛选化合物等；重要的是，使用传统研发方式从靶点推进到确定为候选药物的研究阶段时间需4-5年时间，但使用AI技术可以缩短至约1年。

近年在AI制药领域诞生了数百家的初创公司，许多制药和生物技术公司均积极与这些AI企业合作，共同推进药物发现的过程。下表列出了近年一些药企与AI药物研发企业的合作例子，当中尤以英国AI初创公司Exscientia处于领先地位。Exscientia与多家大型制药公司合作，例如利用其人工智能平台“Centaur Chemist®”处理载有数百万个小分子的资料库，从而筛选出10到20个小分子作为候选药物5，进行合成、测试及优化。2020年，Exscientia与大日本住友制药联合带来了全球首个完全由AI设计、用于治疗强迫症的候选药物（DSP-1181）进入临床试验5。另外Exscientia和德国生物技术公司Evotec合作开发了AI设计的免疫肿瘤药物，也紧接于2021年4月进入了I期临床试验5。使用AI技术辅助药物发现有莫大的潜力，吸引投资者注资，得以加速AI初创企业的发展。根据斯坦福大学的人工智能指数年度报告，2020年全球AI药物发现企业获注资的总额达139亿美元，比起2019年增加了四倍。毫无疑问，AI驱动的药物研究正在蓬勃发展。

除了新药研发，A I的技术也被应用于旧药新用（Dr u g Repurposing）的研究上，特别是在全球爆发新冠肺炎期间，各国科学家急需搜索能够靶向SARS-CoV-2的药物。例如英国一家AI初创公司BenevolentAI于2020年2月发表，它们的团队利用AI知识图谱技术锁定出JAK1/JAK2抑制剂巴瑞替尼（Baricitinib，商品名Olumiant®）为潜在的SARSCoV-2候选药物9。巴瑞替尼由礼来公司开发，是已获批治疗风湿性关节炎的药物。经AI发现的“旧药”巴瑞替尼不久于2020年11月获FDA通过紧急使用，成为新冠联合治疗方案的药物之一9。此外，Ke, Y.Y. et al.也建立了一个AI系统，从已批准的药物库和已知的化合物库中筛选出具有抗病毒活性的候选化合物10。研究团队接着使用基于细胞的体外测定法，验证这些AI筛选出来的候选化合物对猫冠状病毒（Feline coronavirus）的抗病毒活性以及评估它们的毒性。这些基于细胞的检测结果其后作为給AI系统重新学习的反馈信息，AI系统经学习演进后按细胞毒性和对病毒抑制作用再次筛选出候选药物，最终判断出13种候选药物有望用来治疗新冠肺炎。值得留意的是，研究也凸显出细胞工具对于验证化合物的生物活性的重要性。基于细胞的检测能够帮助AI系统缩小筛选范围，识别更合适的小分子。制药业为了加快药物发现的过程，越来越依赖A I企业及其技术进行关键的前期药物研发活动，例如靶点验证和化合物筛选等。不过，这并不代表传统研发工具被完全取代，A I药物研发企业仍然需要相关生物工具及技术知识作认证。作为先天天然免疫领域的专家，InvivoGen了解AI企业及其药物发现项目的需要，提供高质量的基于细胞的检测和筛选服务。

表1：制药公司及其与AI公司合作的示例

InvivoGen能帮AI人工智能做点什么？

REPORTER CELL LINES

InvivoGen了解药物发现的需求，开发了一系列细胞水平分析产品，帮助AI药物研發企業遴选有效的候选化合物。模式识别受体（PRR）是药物发现领域的热门靶标，不同的受体参与了免疫调节途径，与各种传染病、自身免疫、癌症等疾病有所关连。InvivoGen设计了高通量筛选兼容的方法，针对TLR、CLR、CDS、STING、NLR、RLR、AhR、炎症小体等受体，在细胞水平检测激活或抑制免疫系统化合物，并以SEAP（分泌性胚胎碱性磷酸酶）和/或Lucia荧光素酶报告基因的表达作为读出。细胞接受刺激后，可使用特定检测试剂来监测信号通路的活化/抑制，得出快速可靠的结果。这些基于细胞的分析可在药物发现初步阶段用来针对所选靶点测试化合物，例如在AI系统已识别出特定药物靶点，或筛选出特定数量的感兴趣化合物后使用。实验得出的结果可以进一步排除或确认经验证的活性化合物，完善AI系统的预测，以确定先导化合物。

PRR SCREENING SERVICE

为了令您节省更多的实验时间及精力，InvivoGen提供高质量的免疫调节化合物筛选服务，让您顺利完成药物

的研发工作。透过利用基因工程改造的报告细胞产品系列，客户提供的化合物样品会针对一组PRR进行测试，例如TLR、NOD1/2、RIG-I/MDA-5、Dectin-1、Mincle和STING。这些筛选参数可以灵活选择或修改，以筛选特定靶标的激动剂或拮抗剂。服务选择分为两个阶段，包括化合物的初步检测和浓度梯度分析，它们可以依次或单独进行。重要的是，我们的筛选服务快速，仅需3周的周转时间，助您加快初始药物发现过程并筛选出先导化合物。

• 第一阶段筛选服务：化合物初步检测

对一系列PRR进行单一剂量分析。只进行单一浓度的筛选工作，通常按客户提供的原始化合物/样品溶液的1/10比例稀释，或其他客户指定的比例。

• 第二阶段筛选服务：化合物剂量反应

对一个或多个PRR的剂量反应分析。选取化合物/样品溶液的三种浓度进行激活PRR的活性分析，一般为1/10、1/100和1/1000的稀释比例，或根据客户要求定制。

Fig 1: TLR Response Profile. Engineered HEK-Blue™ reporter cells were stimulated with 1/10 dilution of the sample solution provided and a fixed concentration of the positive controls. After 24h incubation, TLR-induced NF-κB activation was assessed by measuring the levels of SEAP in the supernatants of HEK-Blue™ cells using QUANTI-Blue™.	Fig 2: Dose Response on hTLR7. Engineered HEK-Blue™ reporter cells were stimulated with 1/10, 1/100, 1/1000 dilution of the sample solution provided and different concentration of the positive control (R848). After 24h incubation, TLRinduced NF-κB activation was assessed by measuring the levels of SEAP in the supernatants of HEK-Blue™ cells using QUANTI-Blue™.
结论： 化合物A强烈激活hTLR7，中等激活hTLR8。化合物B特异 性地激活hTLR7。	结论： 化合物C在1/10的浓度下最大激活hTLR7，信号在较低浓度 下减弱。化合物D不激活hTLR7。

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