高分文献解读｜乳酸通过与可溶性腺苷酸环化酶结合调控铁代谢

乳酸(LA)的过量产生可能发生在运动期间或者许多疾病中，例如癌症中。个人伴有高乳酸血症的患者常表现为贫血、血清铁减少以及一种铁代谢关键调控因子—铁调素（hepcidin）升高。然而，目前尚不清楚乳酸是否以及如何调节铁调素的表达。近期，中国科学院生态环境科学研究中心刘思金老师团队在期刊《Cell Metabolism》（IF=29）上发表题为“Lactate modulates iron metabolism by binding soluble adenylyl cyclase”的文章，展示乳酸与正常肝细胞中的可溶性腺苷酸环化酶(sAC)结合，并影响正常肝细胞中的全身铁稳态，上调小鼠铁调素的表达。该研究将高乳酸血症与缺铁联系起来，为运动员和乳酸酸中毒患者的贫血提供了一个全新的机制的阐述。该研究阐明了代谢与铁稳态之间的关联，乳酸诱导的铁调素表达对病理学与治疗均有重要意义。

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本文中使用了金畔QuikCyto® Human IL-6 ELISA kit (Quick Test)、QuantiCyto® Human CRP ELISA kit 与 QuickCyto® Mouse IL-6 ELISA kit (Quick Test)，检测了血清样本中目标蛋白的含量。

研究详情

先前人们通常认为乳酸（LA）是糖酵解过程中的废产物，而现在人们逐渐认识到它是一种重要的能量来源底物和信号分子。

通过分析健康年轻人志愿者血清乳酸与铁调素水平的关系，研究发现血清中乳酸的浓度与铁调素呈正相关，与血清铁呈负相关。为了进一步了解乳酸如何调节铁调素，志愿者们接受了Wingate测试，证实了先前的研究结果，对比没有运动时的数据，运动后血清铁的水平下降，这一发现表明运动后铁调素的增加促使了血清铁的变化，在游泳小鼠中也观察到了类似的变化。

为了了解乳酸如何促进铁调素表达，研究人员根据在健康参与者中观察到的结果，用高浓度乳酸处理了各种正常肝细胞（NCTC-1469、AML-12 和 L02）和肝癌（Hepa1-6 和 HCCLM3）细胞系，重点研究了乳酸在相对高浓度下调节铁调素表达的作用，铁调素表达在短时间内对高浓度乳酸快速响应，而较低浓度要12小时才能发挥作用；该浓度与某些生理状态（如运动）和各种病理条件具有更大的相关性。

GPR81与GPR132均为得到广泛研究的与tmAC相关的乳酸受体。然而，在该研究中，敲低GPR81与GPR132或添加tmAC抑制剂并不影响乳酸在促进铁调素表达中的作用，sAC抑制剂却可以中和乳酸的作用。这些结果说明GPR81与GPR132可能参与乳酸诱导的铁调素表达。

此外，乳酸对体内肝脏铁调素表达也有类似的影响。研究人员发现乳酸与正常肝细胞中的可溶性腺苷酸环化酶结合，并通过增加铁调素的表达来影响小鼠全身性铁稳态。体外、体内和计算机实验均表明，LA-sAC相互作用提高了环磷酸腺苷（cAMP）的水平，从而激活了PKA-Smad1/5/8信号通路，进而增强了铁调素的转录。

该研究将高乳酸血症与缺铁联系起来，为运动员和乳酸酸中毒患者贫血的原因提供了解释，认为乳酸可能是导致参加耐力运动的运动员出现多因素贫血的一大因素。据悉，在运动和许多疾病（如癌症）中可能会产生过量的乳酸。高乳酸血症患者通常具有贫血、血清铁降低和铁调素升高的症状。研究结果表明，乳酸会加剧缺铁，从而建立了高乳酸血症和缺铁性贫血之间的联系。研究人员还认为，乳酸诱导的铁调素的产生可能具有生理和病理意义。过量的乳酸主要由肝脏通过糖异生（Cori 循环）和 ATP 生成（氧化磷酸化，TCA）清除，过程需要多种酶的参与。另一方面，铁是多种蛋白质组成的关键成分，它可以以有机辅助因子的形式存在，如血红素，也可以作为无机辅助因子存在，如铁螯合酶中的元素铁或铁硫簇(ISCs)。乳酸诱导铁调素降低细胞膜上 FPN 的浓度和活性，并升高细胞内铁，可能有助于线粒体清除乳酸。

然而，长时间运动过程中，骨骼肌或浸润的免疫细胞会合成和分泌IL-6，从而导致微炎症。在该篇研究中，无法通过肌肉活检评估志愿者的微炎症。因此，要确认微炎症不足以升高血清IL-6水平仍然具有挑战性。此外，未来需要更多的酶动力学研究与乳酰化机制研究。

文献引用：

Liu W, Zhang S, Li Q, et al. Lactate modulates iron metabolism by binding soluble adenylyl cyclase[J]. Cell Metabolism, 2023.

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