AZD-2858
货号：
IA3610
品牌：
Jinpan
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产品简介
| 有效期 | 2年 |
| 描述 | 是一种有效的 GSK-3 抑制剂，可以抑制GSK-3α和GSK-3β的活性。 |
| 别名 | 3-氨基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺 |
| CAS | 486424-20-8 |
| 分子式 | C21H23N7O3S |
| 分子量 | 453.52 |
| 储存条件 | -20℃ |
| 纯度 | ≥98% |
| 外观（性状） | White to off-white Solid |
| 单位 | 瓶 |
| 生物活性 | AZD2858 是一种有效的，可口服的 GSK-3 抑制剂，可以抑制 GSK-3α 和 GSK-3β 的活性，IC50 值分别为 0.9 和 5 nM，可用于骨折愈合的研究。[1-4] |
| In Vitro | AZD2858（1μM）在人成骨细胞中短时间后增加β-连环蛋白水平。 AZD2858抑制GSK-3β依赖性磷酸化，IC50为68 nM。 AZD2858（10 nM）对β-连环蛋白水平没有影响[1]。在hADSC中，AZD2858将TAZ表达和osterix表达均增加1.4倍，EC50分别为440nM和1.2μM。 AZD2858还诱导hADSC中成骨矿化的显著增加[3]。 AZD2858（AR28）表现出比一组其他激酶高70至大于6000倍的选择性，并且IC50为5nM。 AR28抑制鼠细胞中的GSK-3并指示经典Wnt /β-连环蛋白信号级联的激活。 AR28（50,10和1nM）增强具有成骨和脂肪形成潜能的间充质祖细胞的克隆形成能力。 AR28（50μM）也增强了间充质祖细胞对成骨但不是脂肪形成谱系的体外分化能力[4]。 |
| In Vivo | 与对照组相比，AZD2858（20 mg / kg）引起骨小梁骨量的剂量依赖性增加，治疗效果最佳[2]。 AZD2858对骨折愈合有显著影响。在非手术的右股骨中，AZD2858（20 mg / kg）导致皮质BMC增加9％，皮质区域增加10％，皮质厚度增加11％[2]。 AZD2858（30μmol/ kg /天）改变骨转换的生物标志物，其中P1NP的统计学显著增加和TRAcP-5b从治疗3天后开始减少。 AZD2858在每日给药仅7天后表现出血清骨转换标志物（P1NP和TRAcP-5b）和股骨形成的显著变化[3]。 AZD2858（AR28,30mg / kg，sc）刺激具有成骨和脂肪形成潜能的间充质祖细胞的初始波的增加，并促使它们分化成BALB / c小鼠中的成骨谱系。 AR28（30 mg / kg，sc）可增强定型造血祖细胞的增殖及其向破骨细胞谱系的分化，但不能阻止骨量的整体增加[4]。 |
| 激酶实验 | 使用Z-LYTE TM激酶测定试剂盒分别在7和80μMATP存在下评估化合物对GSK-3β和细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶2（CDK2，与GSK-3β具有最接近同源性的激酶）的效力。比率法用于计算在400nm处激发供体荧光团后供体发射（445nm）与受体发射（520nm）的比率，以定量反应进程。使用KinaseProfiler Service或University of Dundee Kinase测定对AR79，AZD2858和AZ13282107的激酶选择性。在单一浓度的1或10μM的AR79，AZD2858和AZ13282107中评估超过80种不同的激酶。浓度抑制对显示活性的化合物的10点曲线构建以确定pIC50估计。此外，在一些激酶测定中，使用Cheng-Prussoff方程将这些pIC50估计值转换为结合亲和力值（pKi）以校正所用ATP的浓度[3]。 |
| SMILES | O=C(C1=NC(C2=CC=C(S(=O)(N3CCN(C)CC3)=O)C=C2)=CN=C1N)NC4=CC=CN=C4 |
| 靶点 | GSK-3 |
| 动物实验 | 使用塑料管饲管给每只大鼠口服给予载体或AZD2858。剂量体积为10mL / kg。该载体由调节至pH 3.5±0.1的去离子水组成。将制剂调节至pH 3.5±0.1。剂量分别为0,0.2,2或20 mg / kg，每日两次（TD），每日一次（OD），隔日（O / 2D）或每四天（O / 4D）给药14天。总共，该方案产生13组，每组8只动物（104只动物）。在研究开始后7天，并且在预定的最终尸检前2天，每只动物皮下注射碳酸氢盐缓冲的钙黄绿素溶液（8mg / kg，1mL / kg）[1]。 |
| 数据来源文献 | [1]. Marsell R, et al. GSK-3 inhibition by an orally active small molecule increases bone mass in rats. Bone. 2012 Mar;50(3):619-27. [2]. Sisask G, et al. Rats treated with AZD2858, a GSK3 inhibitor, heal fractures rapidly without endochondral bone formation. Bone. 2013 May;54(1):126-32. [3]. Gilmour PS, et al. Human stem cell osteoblastogenesis mediated by novel glycogen synthase kinase 3 inhibitors induces bone formation and a unique bone turnover biomarker profile in rats. Toxicol Appl Pharmacol. 2013 Oct 15;272(2):399-407. [4]. Gambardella A, et al. Glycogen synthase kinase-3α/β inhibition promotes in vivo amplification of endogenous mesenchymal progenitors with osteogenic and adipogenic potential and their differentiation to the osteogenic lineage. J Bone Miner Res. 2011 Apr;26(4):811-21. |
| 规格 | 2mg 5mg 10mg |