组织蛋白酶C抑制剂在预防乳腺癌转移中的作用

乳腺癌死亡通常是由于包括肺在内的远处器官转移造成的。克服肿瘤的抑制机制并在新的微环境中生长在转移过程中至关重要。研究人员使用了Bio X Cell公司生产的anti-mouse IL-1b (clone B122) 和anti-mouse IL-6 (clone MP5-20F3) 抗体描述了肿瘤分泌蛋白酶，组织蛋白酶C(CTSC)在帮助乳腺癌细胞利用中性粒细胞在肺中定植中的作用。

由上海营养与健康研究所的胡国宏博士带领的研究团队通过观察具有不同转移能力的乳腺癌细胞系分泌的蛋白质开始了他们的研究。他们发现，能够转移到肺的细胞系分泌了组织蛋白酶C(CTSC)，是一种因其在免疫细胞溶酶体中的功能而闻名的半胱氨酸蛋白酶。他们还观察到同一患者的肺转移瘤比原发性乳腺肿瘤表达更多的CTSC。在小鼠模型中，CTSC的过表达导致更多的肺转移，而CTSC的敲低造成了肺定植的减少和更长的无转移生存期。过表达和基因敲低实验也表明，CTSC在转移早期促进了癌细胞增殖。

该团队接下来将注意力转向了解CTSC如何调节肺转移。他们在转移的早期阶段观察到中性粒细胞浸润，并证明肿瘤的繁殖依赖于这些中性粒细胞的存在。CTSC还促进中性粒细胞胞外陷阱(NET)的形成。NETs由染色质骨架和蛋白质组成，包括蛋白酶和抗菌肽。这些网状结构的功能是捕获和破坏病原体，也被证明具有促进转移的作用。研究人员表示CTSC激活一种与中性粒细胞结合的蛋白质-蛋白酶3，他们使用Bio X Cell的抗IL-1b和抗IL-6抗体证明蛋白酶3的激活导致了IL-1b分泌的增加、NF-κB的激活以及IL-6和CCL3的释放，这些因子可作为趋化剂将中性粒细胞募集到新的肺转移灶上。

这项研究具有鲜明的转化潜力。抑制CTCS诱导的NET形成过程可以抑制乳腺癌细胞并防止其发生肺转移。事实上，用CTCS抑制剂（AZD7986）来治疗的小鼠可形成较少的NET，肺转移较少，生存率提高。这些发现为预防乳腺癌肺转移的研究及发掘潜在的治疗方案奠定了基础。

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