Dovitinib；多韦替尼
货号：
ID1050
品牌：
Jinpan
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产品简介
| EC | EINECS 1308068-626-2 |
| 别名 | CHIR-258;TKI258;TKI-258 |
| 英文名称 | Dovitinib |
| CAS | 405169-16-6 |
| 分子式 | C21H21FN6O |
| 分子量 | 392.43 |
| 纯度 | ≥98% |
| 单位 | 瓶 |
| 生物活性 | Dovitinib是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，抑制FLT3，c-Kit，FGFR1/3，VEGFR1/2/3 和 PDGFRα/β 的 IC50 值分别为1，2，8/9，10/13/8，27/210 nM[1-4]。 |
| In Vitro | Dovitinib有效抑制表达WT和F384L-FGFR3的B9细胞的FGF刺激的生长，IC50值为25nM。 B9-MINV细胞在浓度高达1μM时对Dovitinib的抑制活性具有抗性。 Dovitinib抑制KMS11（FGFR3-Y373C），OPM2（FGFR3-K650E）和KMS18（FGFR3-G384D）细胞的细胞增殖，IC50值分别为90 nM（KMS11和OPM2）和550 nM [1]。 Dovitinib显著降低SK-HEP1和21-0208细胞中FGFR-1，FGFR底物2α（FRS2-α）和ERK1/2的基础磷酸化水平，但不显著降低Akt [2]。 Dovitinib增强BMP-2诱导的碱性磷酸酶（ALP）诱导，这是成骨细胞分化的代表性标志物。 Dovitinib还可以刺激磷酸化Smad1/5/8向细胞核的转位和丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化，包括ERK1/2和p38 [3]。 Dovitinib强烈抑制TNIK与ATP（Ki，13 nM）的相互作用和Wnt信号传导因子如β-catenin和TCF4的激活。 Dovitinib还在IM-9细胞中诱导胱天蛋白酶依赖性细胞凋亡，而在PBMC中没有显著的细胞毒性[4]。 |
| In Vivo | Dovitinib（10 mg/kg，30 mg/kg，60 mg/kg，口服）在携带KMS11的小鼠模型中显示出显著的抗肿瘤作用，10 mg/ml的生长抑制率为48％，78.5％和94％与安慰剂治疗的小鼠相比，分别为kg，30 mg/kg和60 mg/kg治疗组[1]。 Dovitinib（50和75 mg/kg）分别导致97％和98％的肿瘤生长抑制，最大疗效为50 mg/kg [2]。 |
| 激酶实验 | 用时间分辨荧光（TRF）或放射性形式测定Dovitinib对RTK抑制的50％（IC 50）抑制浓度，测量Dovitinib通过相应酶将磷酸盐转移到底物上的抑制。在50mM HEPES（N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸），pH 7.0,2mM MgCl 2,10mM MnCl 2 1mM中测定FGFR3，FGFR1，PDGFR-β和VEGFR1-3的激酶结构域。 NaF，1mM二硫苏糖醇（DTT），1mg/mL牛血清白蛋白（BSA），0.25μM生物素化肽底物（GGGGQDGKDYIVLPI）和1至30μM三磷酸腺苷（ATP），取决于各酶的Km。 ATP浓度等于或略低于Km。对于c-KIT和FLT3反应，在0.25至1μM生物素化的肽底物（GGLFDDPSYVNVQNL）存在下，用0.2至8μMATP将pH升至7.5。将反应物在室温下温育1至4小时，并在含有终止反应缓冲液（25mM EDTA [乙二胺四乙酸]，50mM HEPES，pH7.5）的链霉抗生物素蛋白包被的微量滴定板上捕获磷酸化肽。使用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体PT66，用DELFIA TRF系统测量磷酸化肽。使用XL-Fit数据分析软件4.1版，使用非线性回归计算Dovitinib对IC50的浓度。使用IC50 Profiler Express服务确定集落刺激因子-1受体（CSF-1R），PDGFR-α，胰岛素受体（InsR）和胰岛素样生长因子受体1（IGFR1）激酶活性的抑制。 |
| SMILES | O=C1NC(C=CC=C2F)=C2C(N)=C1C3=NC4=CC=C(N5CCN(C)CC5)C=C4N3 |
| 靶点 | FGFR1��FGFR3;FLT3;c-Kit |
| 动物实验 | 如前所述制备异种移植小鼠模型。简而言之，将6至8周龄雌性BNX小鼠皮下接种于右侧腹部，其中含有3×107 KMS11细胞的150μLIMDM，以及150μL基质胶基底膜基质。当肿瘤达到200mm 3的体积时开始治疗，此时小鼠随机接受10,30或60mg/kg Dovitinib或5mM柠檬酸盐缓冲液。通过强饲法每天给药21天。每个治疗组包括8至10只小鼠。使用以下公式每周两次进行卡尺测量以估计肿瘤体积：4π/ 3×（宽度/ 2）2×（长度/ 2）。单因素方差分析用于比较载体和多吉替尼治疗组之间的差异。 |
| 细胞实验 | 根据制造商的说明书，通过3-（4,5-二甲基噻唑）-2,5-二苯基四唑（MTT）染料吸光度评估细胞活力。将细胞以每孔5000个（B9细胞）或20000个（MM细胞系）细胞的密度接种在96孔板中。将细胞与30ng/mL aFGF和100μg/ mL肝素或1％IL-6一起孵育，其中指示并增加浓度的Dovitinib。对于每种浓度的Dovitinib，加入在培养基中稀释的10-μL等分试样的药物或DMSO。对于药物组合研究，将细胞与0.5μM地塞米松，100nM Dovitinib或两者同时孵育，如果指出的话。为了评估Dovitinib对粘附于BMSC的MM细胞生长的影响，在存在或不存在Dovitinib的情况下，在BMSC包被的96孔板上培养10000个KMS11细胞。将板孵育48至96小时。为了评估巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）介导的生长，将5000 M-NFS-60细胞/孔与连续稀释的CHIR-25 ZS8与10ng/mL M-CSF一起孵育，并且没有粒细胞 – 巨噬细胞集落。 – 刺激因子（GM-CSF）。 72小时后，使用Cell Titer-Glo Assay测定细胞活力。每个实验条件一式三份进行。 |
| 数据来源文献 | [1]. Trudel S, et al. CHIR-258, a novel, multitargeted tyrosine kinase inhibitor for the potential treatment of t(4;14) multiple myeloma. Blood. 2005, 105(7), 2941-2948. [2]. Huynh H, et al. Dovitinib demonstrates antitumor and antimetastatic activities in xenograft models of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2012, 56(3), 595-601. [3]. Lee Y, et al. A Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, Dovitinib (TKI-258), Enhances BMP-2-Induced Osteoblast Differentiation In Vitro. Mol Cells. 2016 May 31;39(5):389-94 [4]. Chon HJ, et al. Traf2- and Nck-interacting kinase (TNIK) is involved in the anti-cancer mechanism of dovitinib in human multiple myeloma IM-9 cells. Amino Acids. 2016 Jul;48(7):1591-9. |
| 规格 | 10mg 50mg 100mg |
Dovitinib是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂。