Lumacaftor/VX-809；鲁玛卡托
货号：
IL0850
品牌：
Jinpan
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产品简介
| MDL | MFCD16659051 |
| 别名 | 匹莫苯丹;Lumacaftor;VX-809;VX809 |
| 英文名称 | Lumacaftor/VX-809 |
| CAS | 936727-05-8 |
| 分子式 | C24H18F2N2O5 |
| 分子量 | 452.41 |
| 纯度 | ≥98% |
| 单位 | 瓶 |
| 生物活性 | Lumacaftor (VX-809) 是 CFTR 调节剂, 可纠正 CFTR 蛋白的折叠和运输[1]。 |
| IC50 | EC50: 0.1 μM (CFTR) [1] |
| In Vitro | 在fischer大鼠甲状腺 (FRT) 细胞中, 与载体处理的细胞 (EC50, 0.1±0.1μM; n = 3) 相比, Lumacaftor将F508del-CFTR成熟提高7.1±0.3倍 (n = 3) 并增强F508del-CFTR介导的氯化物转运约五倍 (EC50, 0.5±0.1μM; n = 3) 。在Lumacaftor浓度大于10μM时, 响应降低, 导致钟形剂量反应关系, IC50约为100μM。 Lumacaftor在大鼠中具有口服生物利用度, 并且体内血浆水平显着高于体外功效所需的浓度[1]。在两种细胞系中与37℃或27℃的细胞孵育后, Lumacaftor产生HRP发光信号的浓度依赖性增加, 具有约0.3μM的类似EC50值。在37℃的F508-HRP CFBE41o-细胞中, Lumacaftor在大约60au的DMSO对照基线上最大地将信号增加至约250发光任意单位 (au) , 表示信号增加约4倍。类似地, 对于R1070W-HRP CFBE41o-细胞, Lumacaftor在大约85au的DMSO对照基线上最大地将信号增加至约220au, 表示信号增加约2.5倍。因此, 两种细胞系都产生了强大的信号, 具有良好的动态范围, 可用于高通量筛选[2]。 |
| In Vivo | 在雄性Sprague-Dawley大鼠中口服1mg / kg Lumacaftor导致Cmax为2.4±1.3μM, t1 / 2为7.7±0.4h (平均值±SD; n = 3) , 表明Lumacaftor是口服生物可利用的并且能够达到显着超过F508del-CFTR校正的EC50的血浆水平[1]。 |
| 激酶实验 | 使用Beckman Coulter Biomek FX平台进行筛选。在一组测定中, 将表达R1070W-F508-CFTR-HRP (R1070W-HRP) 的CFBE41o-细胞与含有25μM测试化合物和0.5μg/ mL多西环素的100μL培养基在37℃下孵育24小时。在第二组测定中, 将表达F508-CFTR-HRP (F508-HRP) 的CFBE41o-细胞与含有25μM测试化合物, 2μMLumacaftor和0.5μg/ mL多西环素的100μL培养基在37°温育24小时C。所有化合物板均含有阴性对照 (DMSO) 和阳性对照 (2μMLumacaftor) 。在两种测定中, 用PBS洗涤细胞四次, 并通过加入50μL/孔的HRP底物测定HRP活性。摇动5分钟后, 使用配备自动堆垛机的Tecan Infinite M1000读板仪 (积分时间, 100毫秒) 测量化学发光[2]。 |
| SMILES | FC1(F)OC(C=C(C=C2)C3(CC3)C(NC4=NC(C5=CC=CC(C(O)=O)=C5)=C(C=C4)C)=O)=C2O1 |
| 靶点 | CFTR |
| 动物实验 | 大鼠[1]雄性大鼠 (每剂量组n = 3) 在由0.5％吐温80 / 0.5％甲基纤维素/水组成的载体中以5mL / kg的剂量口服施用Lumacaftor。血浆样品中Lumacaftor的浓度用液相色谱/串联MS方法测定。通过使用WinNonlin Professional Edition软件计算药代动力学参数。 |
| 细胞实验 | 表达F508-CFTR YFP的A549细胞在接种后在37℃/ 5％CO 2下生长18-24小时。然后将细胞与100μL含有测试化合物的培养基一起温育18-24小时。在测定时, 用PBS洗涤细胞, 然后用含有毛喉素 (20μM) 和染料木黄酮 (50μM) 的PBS孵育10分钟。通过连续记录荧光 (每点200毫秒) 持续2秒 (基线) , 然后在快速添加165μLPBS (其中137mM Cl-被I-代替) 后12秒, 分别测定每个孔的I-流入量。初始I-流入速率通过将数据的最终11.5秒拟合到初始斜率的外推的指数来计算, 其初始斜率的归一化用于减去背景的初始荧光。所有化合物板均含有阴性对照 (DMSO载体) 和阳性对照 (5μMLumacaftor) 。使用配备双注射泵 (激发/发射500 / 535nm) 的Tecan Infinite M1000平板读数器测量荧光[2]。 |
| 数据来源文献 | [1]. Van Goor F, et al. Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Nov 15; 108 (46) :18843-8.
[2]. Phuan PW, et al. Synergy-based small-molecule screen using a human lung epithelial cell line yields ΔF508-CFTR correctors that augment VX-809 maximal efficacy. Mol Pharmacol. 2014 Jul; 86 (1) :42-51 |
| 备注 | 以上数据均来自公开文献, Jinpan暂未进行独立验证, 仅供参考。 These protocols are for reference only. Jinpan does not independently validate these methods. |
| 规格 | 10mg 50mg 100mg |
Lumacaftor 是 CFTR 调节剂，可纠正 CFTR 蛋白的折叠和运输。