Baricitinib；巴瑞克替尼
货号：
IB1000
品牌：
Jinpan
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产品简介
| EC | EINECS 691-421-4 |
| 别名 | LY3009104;INCB028050 |
| 英文名称 | Baricitinib |
| CAS | 1187594-09-7 |
| 分子式 | C16H17N7O2S |
| 分子量 | 371.42 |
| 纯度 | ≥98% |
| 单位 | 瓶 |
| 生物活性 | Baricitinib是选择性的 JAK1 和 JAK2 抑制剂, IC50 分别为5.9 nM 和 5.7 nM[1-3]。 |
| IC50 | JAK2:5.7 nM (IC50)
JAK1:5.9 nM (IC50) Tyk2:53 nM (IC50) JAK3:560 nM (IC50) [1-3] |
| In Vitro | 在基于细胞的测定中, Baricitinib (INCB028050) 被证明是JAK信号传导和功能的有效抑制剂。在PBMC中, Baricitinib抑制IL-6刺激的经典底物STAT3 (pSTAT3) 的磷酸化和随后的趋化因子MCP-1的产生, IC50值分别为44nM和40nM。在分离的幼稚T细胞中, INCB028050还抑制IL-23刺激的pSTAT3 (IC50 = 20nM) 。重要的是, 这种抑制作用阻止了Th17细胞产生的两种致病细胞因子 (IL-17和IL-22) – 一种具有明显炎症和致病特性的辅助性T细胞亚型 – IC50值为50nM。与之形成鲜明对比的是, 结构相似但无效的JAK1 / 2抑制剂INCB027753和INCB029843在高达10μM的浓度下进行测试时, 在任何这些测定系统中均无显着影响[1]。 |
| In Vivo | 与载体相比, 巴西替尼 (INCB028050) 治疗在2周治疗期间抑制后爪体积增加50％, 剂量为1mg / kg, > 95％, 剂量为3或10mg / kg。因为基线爪体积测量是在具有显着疾病迹象的动物的治疗第0天进行的, 所以在肿胀中可能具有> 100％的抑制作用, 显示肿胀显着改善[1]。当与载体对照处理的小鼠相比时, 通过H＆E染色评估的Baricitinib (0.7mg /天) 处理的小鼠表现出显着减少的炎症, 降低的CD8浸润和降低的MHC I类和II类表达。与载体对照处理的小鼠相比, Baricitinib处理的小鼠中CD8 + NKG2D +细胞是鼠和人秃头症 (AA) 中疾病的关键效应物, 其大大减少[2]。 |
| 激酶实验 | 使用具有重组表位标记的激酶结构域的均相时间分辨荧光测定法 (JAK1, 837-1142; JAK2, 828-1132; JAK3, 718-1124; Tyk2, 873-1187) 或全长酶 (cMET) 进行酶测定。和Chk2) 和肽底物。每种酶反应在有或没有测试化合物 (11点稀释) , JAK, cMET或Chk2酶, 500nM (Chk2为100nM) 肽, ATP (对每种激酶特异性的Km或1mM) 下进行, 和在测定缓冲液中加入2.0％DMSO。计算的IC 50值是抑制50％荧光信号所需的化合物浓度。使用200nM的标准条件在Cerep进行另外的激酶测定。测试的酶包括：Abl, Akt1, AurA, AurB, CDC2, CDK2, CDK4, CHK2, c-kit, EGFR, EphB4, ERK1, ERK2, FLT-1, HER2, IGF1R, IKKα, IKKβ, JNK1, Lck, MEK1, p38α, p70S6K, PKA, PKCα, Src和ZAP70 [1]。 |
| SMILES | N#CCC1(N2N=CC(C3=C4C(NC=C4)=NC=N3)=C2)CN(S(=O)(CC)=O)C1 |
| 靶点 | JAK;TYK2;AAK1 |
| 动物实验 | 大鼠[1]雌性大鼠 (每组性别n = 6) 给予10mg / kg Baricitinib剂量, 并通过口服强饲法以10mL / kg给予。前3只大鼠在0 (给药前) , 2小时, 8小时和24小时放血, 并且在给药后1, 4和12小时对第二只三只大鼠放血。 EDTA用作抗凝血剂, 离心样品以获得血浆。已经开发了用于定量INCB028050的分析方法并用于分析来自毒理学研究的样品。该方法将蛋白质沉淀萃取与10％甲醇在乙腈中进行结合并进行LC / MS / MS分析。该方法使用0.1mL研究样品证明线性测定范围为1-5000nM。使用Analyst 1.3.1处理数据。使用加权线性回归 (1 / x2) 从峰面积比对浓度确定标准曲线。小鼠[2] AA的C3H / HeJ移植受体小鼠模型用于这些实验。简言之, 将来自自发性脱发的C3H / HeJ小鼠的脱发性皮肤移植到没有疾病的8-10周龄C3H / HeJ小鼠上。在移植时, 植入渗透泵, 其施用约0.7mg /天的Baricitinib或安慰剂。渗透泵每月更换一次。进行间隔删失数据的时间 – 事件生存分析。 R中的生存和间隔包用于执行对数秩检验。在 (n = 10) Baricitinib治疗小鼠和 (n = 10) 安慰剂治疗小鼠中存活分布相等的假设在5％水平被拒绝, 使用Sun的评分进行精确的对数秩双样本检验p值为0.0035。 |
| 细胞实验 | 通过白细胞分离术分离人PBMC, 然后进行Ficoll-Hypaque离心。为了测定IL-6诱导的MCP-1产生, 在存在或不存在各种浓度的INCB028050 (1 nM, 10 nM, 100 nM) 的情况下, 将PBMC以每孔3.3×10 5个细胞接种于RPMI 1640 + 10％FCS中。 , 1μM和10μM) 。在室温下与化合物预温育10分钟后, 通过向每个孔中加入10ng / mL人重组IL-6来刺激细胞。将细胞在37℃, 5％CO 2下孵育48小时。收获上清液并通过ELISA分析人MCP-1的水平。 INCB028050抑制IL-6诱导的MCP-1分泌的能力被报道为50％抑制所需的浓度 (IC50) 。使用Cell-Titer Glo [1]在3天内进行Ba / F3-TEL-JAK3细胞的增殖。 |
| 数据来源文献 | [1]. Fridman JS, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010 May 1; 184 (9) :5298-307.
[2]. Jabbari A, et al. Reversal of Alopecia Areata Following Treatment With the JAK1/2 Inhibitor Baricitinib. EBioMedicine. 2015 Feb 26; 2 (4) :351-5. [3]. Khan IM, et al. Intermuscular and perimuscular fat expansion in obesity correlates with skeletal muscle T cell and macrophage infiltration and insulin resistance. Int J Obes (Lond) . 2015 Nov; 39 (11) :1607-18 |
| 备注 | 以上数据均来自公开文献, Jinpan暂未进行独立验证, 仅供参考。 These protocols are for reference only. Jinpan does not independently validate these methods. |
| 规格 | 5mg 10mg |
Baricitinib是选择性， JAK1 和 JAK2 抑制剂。